胸腔积液是呼吸科的常见、多发病之一,临床上多种疾病都可引起胸腔积液。随着全球环境污染的日益严重,恶性肿瘤的发病率呈现逐年上升趋势,所有胸腔积液中大约20%是肿瘤发展造成。一些患者中,胸腔积液可以是肿瘤首先出现的临床表现。因此胸腔积液病因的诊断对疾病的治疗及预后至关重要。目前,较为常用的鉴别良恶性胸腔积液的检查方法包括肿瘤细胞学、生化学和分子生物学等,肿瘤细胞学检查被认为是诊断恶性胸腔积液的“金标准”,但阳性率不高,且即使在胸腔积液中没有找到肿瘤细胞,也不能排除恶性肿瘤可能。随着研究的进展,更多的诊断工具展现出对胸腔积液诊断的价值。“精准医疗”的提出又使我们对于胸腔积液诊断及治疗的手段提出了新的挑战。无论是行生物标志物或一些影像学检查,鉴别良恶性胸腔积液越来越趋向于无创方向发展。因单个指标对诊断胸腔积液存在一定局限性,因此,有许多观点提出多种指标联合检测对其诊断有较大的意义,可以提高诊断的特异性。本文旨在从生物标志物、影像学、细胞学等方面对良恶性胸腔积液诊断及鉴别诊断的进展进行综述如下。
渗出液及漏出液的鉴别
正常情况下,胸膜腔含有少量的液体(8.4±4.3)mL有利于肺的扩张及减小呼吸时产生的摩擦。胸腔积液通常来源于壁层胸膜毛细血管,滤液进入胸膜腔,最终由壁层胸膜淋巴管吸收。当胸腔积液形成的速度超过其重吸收时,积液就会积累。在这个过程中通常两者同时发生故障,而不是单独出现。
诊断胸腔积液的第一步就是确定其是漏出或渗出液。漏出液是静水压的增加(如心脏衰竭)、渗透压的降低(如低蛋白血症)、胸腔负压增加(如肺不张)等原因引起。渗出液是由于炎症(结核)或者肿瘤(肺癌)导致毛细血管通透性的增加和/或淋巴引流受损产生。Light标准是通过测定积液和血清中的蛋白及乳酸脱氢酶(LDH)水平来鉴别胸腔积液的性质(具体标准:胸腔积液中,①总蛋白(TP)/血清总蛋白比值0.5,②乳酸脱氢酶(LDH)/血清LDH比值0.6,或③对正常血清LDH值上限,胸腔积液LDH2/3())。Light标准是区别漏出液和渗出液的常用标准,诊断渗出液的敏感性可达97.5%。但是当心衰产生的胸腔积液时,由于利尿剂的使用,使胸腔积液和血清中的蛋白、LDH发生变化,用此标准就很容易把漏出液诊断为渗出液。此标准主要用于渗、漏出液的鉴别,对进一步胸水病因鉴别有一定局限性。生物标记物
一、炎症因子
炎症因子是指参与炎症反应的各种细胞因子。临床上常用的一些炎症因子包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素-10(IL-10)等。胸水中的炎症因子主要用于鉴别炎症及肿瘤产生的渗出液。有研究表明,与肿瘤产生的胸水相比,结核性胸水中的IFN-γ、TNF-α明显增高,差异有统计学意义。若结合胸水中的腺苷脱氨酶(ADA)对两种疾病进行诊断,会出现更高的特异性。
二、肿瘤标记物
1传统肿瘤标记物:肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中,特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤异常反应而产生的一类物质。这些物质存在于肿瘤细胞和组织中,也可进入血液或其他体液中,比如胸腔积液,所以进行胸腔积液肿瘤标记物的测定有利于良恶性胸腔积液的诊断。肿瘤标志物的升高可能与恶性肿瘤存在或其增长有关,胸腔积液中的肿瘤标记物定量分析可能存在以下三种情况:①作为诊断恶性胸腔积液的一种辅助方法②胸膜转移瘤的早期检测③可以帮助定位原发肿瘤。临床高度怀疑恶性肿瘤存在时可以对胸腔积液中肿瘤标志物进行定量分析。
理想的肿瘤标志物应符合以下条件:①敏感性和特异性高;②存在于体液特别是血液中,易于检测;③其浓度和肿瘤转移、恶性程度有关,能协助肿瘤分期和判断预后;④其浓度和肿瘤大小相关,半衰期短,有效治疗后浓度快速下降。实验室经常评估的肿瘤标记物包括CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag等。
CEA是一种细胞粘附分子,属细胞表面的糖蛋白家族,在肿瘤生长、浸润和转移中起重要作用,多种癌症均可导致其升高,高水平的CEA可看作肿瘤已有转移的标志,是一种具有代表性的肿瘤标记物。有研究表明,恶性胸腔积液组中CEA水平明显高于良性积液组,差异有统计学意义(P0.05)。因其在其在肺腺癌所致恶性胸水中水平升高最显著,所以对于肺腺癌所致恶性胸腔积液的诊断有重要临床意义。
CYFRA21-1是是细胞角蛋白19的其中一个可溶性片段,目前公认检测肺癌的肿瘤标记物,尤其对非小细胞肺癌的诊断具有重要价值,用于与良性肺部疾病(肺炎、结核等)的鉴别,特异性较好。Topolcan等研究表明,恶性胸水组血清与胸水的CYFRA21-1值均高于良性胸水组,且胸水值均大于血清值,检测胸水肿瘤标志物比血清更有诊断价值。
NSE是一种正常存在于神经内分泌组织、周围神经组织和神经元中的烯醇酶的γ亚单位,其源于神经内分泌组织或神经层的肿瘤组织,在小细胞肺癌及神经细胞癌等恶性疾病患者胸腔积液等体液中会升高,是一种很有诊断价值的分子学标志物。Liu等研究表明,恶性胸水患者血清NSE显著高于良性胸水组。说明胸腔积液NSE水平对良恶性胸腔积液的诊断和鉴别诊断具有一定的临床意义。SCC-Ag是肿瘤相关抗原TA-4的亚型,是一种糖蛋白,它最早从宫颈癌病变组织中得到。正常组织中都存在,但含量极微,在恶性病变的上皮细胞中含量增加,可用于诊断鳞癌的一种肿瘤标志物。单一肿瘤标记物的检测可能在诊断方面敏感性较低,因此联合多项肿瘤标志物的检测可以极大的提高阳性诊断,而准确性也相应有所提高,对于良恶性胸腔积液的鉴别诊断具有重要的临床价值。肿瘤标记物可以有助于诊断胸水良恶性,但对其病因及原发肿瘤的诊断存在不确定性。
2非传统肿瘤标记物:人类MUC1基因是一种跨膜糖蛋白,可以做为肿瘤抗原,并在上皮来源的癌中呈高表达状态,包括肺癌、乳腺癌、结肠癌等。MUC1的水平在肿瘤进展中可升高,特别是在转移过程。EpCAM(上皮细胞粘附分子)通过大多数正常上皮组织基底膜表达,同样,EpCAM也是常见的一种肿瘤相关抗原之一。MUC1、EpCAM可以作为癌基因,参与肿瘤的发生、发展,研究发现血液中的MUC1mRNA、EpCAMmRNA可以用于检测肿瘤的存在。进一步研究发现,恶性胸腔积液中的MUC1mRNA、EpCAMmRNA明显高于良性胸腔积液。胸腔积液中的MUC1mRNA、EpCAMmRNA定量测定可以作为诊断良恶性胸腔积液的一种辅助工具。
MicroRNAs简称miRNAs,是长度为19-24nt的非编码小RNA,可通过与其靶mRNA特异性结合使mRNA降解或翻译抑制,起到调控细胞分化、生长、凋亡等功能。miRNAs和人类肿瘤存在一定关系,也参与肿瘤的发展过程。游离的循环miRNAs可能作为潜在的分子生物学指标应用于肿瘤的诊断。Xie等首次证明胸腔积液中游离miRNAs可作为鉴别良恶性胸腔积液的潜在指标,发现miR-24、miR-26a和miR-30d在恶性胸腔积液中表达明显高于良性胸腔积液。Han等经过试验发现miR-在肺腺癌相关的胸腔积液中表达明显降低,推断游离miR-有可能作为肺腺癌相关性恶性胸腔积液与良性胸腔积液的鉴别指标。经过多种试验研究,与肿瘤有关的miRNAs确实在胸腔积液中存在,并且对良恶性胸腔积液的鉴别有一定的意义。
三、DNA完整性指数
游离DNA也称之为无细胞的DNA或循环DNA等,是指存在于血清或血浆等体液中的一种无细胞状态的DNA,它的存在形式主要有单链或者双链DNA及单链与双链DNA的混合物两种形式。其来源的两个主要方面两种主要形式分别是细胞核DNA(nuclearDNA,nDNA)和线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)。恶性肿瘤患者,由于脱氧核糖核酸酶的随机及任意的水解,通常会产生不同长度的DNA片段,相反,正常细胞主要通过凋亡产生均匀的DNA小片段(约bp)。Sriram等的一项纳入75例胸腔积液患者,并采集个匹配的血清样本的研究显示,良性胸腔积液DNA完整性指数明显高于恶性积液,且有统计学意义(P0.)。细胞学诊断恶性胸腔积液具有60%的敏感性,如果细胞学及胸腔积液DNA完整性指数结合,区分良性和恶性胸腔积液,其敏感性及特异性可分别达到81%、87%。因此,DNA完整性指数的测量可能会成为微创诊断良恶性胸腔积液的生物标志物。
四、凝血指标
纤维蛋白肽A(fibrinopepide-A,FPA)是在凝血酶作用下,纤维蛋白原α(A)链的精-16和甘-17之间的肽链裂解,释放出由1-16个氨基酸组成的纤维蛋白肽A,是反映体内凝血活性及纤维蛋白最终形成血栓的可靠指标。纤维蛋白原(FIB)是凝血功能的一项重要指标,是肝脏合成的一种糖蛋白,D-二聚体为纤维蛋白在纤溶酶作用下的降解产物,其水平增高反映继发性纤溶活性增强。肺癌患者可出现高凝状态,近几年研究显示,FIB及其降解产物在恶性肿瘤患者时增高,该指标可作为高凝状态的监测,越来越多的运用于临床,越来越多的临床病例证实了肿瘤患者具有很高的并发血栓的风险。有较多研究表明,良、恶性胸腔积液中的FPA、FIB和D-二聚体水平存在差异,提示胸水检查时可作为其诊断的重要指标。从观察临床上常见的临床现象,良性胸腔积液容易包裹,而恶性的则不然。良恶性胸腔积液中可能存在促凝—纤溶功能紊乱,以至于使良性积液易机化形成包裹,而FPA、FIB和D-二聚体可能会成为鉴别良恶性胸腔积液的生物标志物。
影像学改变
一、胸部X线
因X线检查较廉价,如果考虑患者存在胸腔积液,通常为首选。胸腔积液在胸片上最早的标志是肋膈角变钝,当胸腔积液超过mL时,胸部后前位(PA)射片示患侧肋膈角变钝。此外,侧面观时,当液超过50mL时后肋膈角可能变钝。随着积液的增多,引起胸部密度增加、膈肌的移位与肺下叶血管可见度下降。根据X线的一些特征也可以初步判断一些疾病,双侧胸腔积液常见于心脏衰竭、肝功能障碍、肾功能不全等,当双侧胸腔积液伴有心影正常时还需要与恶性肿瘤及缩窄性心包炎等疾病鉴别。大量胸腔积液(超过一半胸部时)最常见的病因是癌症,其次是复杂的脓胸、肺结核。如果大量胸腔积液不合并纵隔的健侧移位,应考虑肺癌造成的支气管阻塞或间皮瘤。X线大多数情况下只能看到胸水是否存在,但对于良恶性的鉴别敏感性、特异性较低。
二、胸部CT
计算机断层扫描(CT)可用于不能用普通X射线进行评估的一些复杂情况。胸部CT可以显示包裹性积液、被积液所隐藏的肺实质异常、纵隔淋巴结肿大等一些疾病。增强CT成像适用于鉴别良恶性胸腔积液,胸膜出现结节或增厚大于1cm时考虑可能是恶性肿瘤产生的胸腔积液。然而,这些研究结果有很高的特异性,但敏感性较低。在增强CT中,几乎所有的脓胸或肺结核患者表现为壁层胸膜增厚。从最近的回顾性系列的数据表明,在CT影像上1/3胸膜恶性肿瘤的患者可能无法表现出上述明确的特征。在间皮瘤患者中,纵隔胸膜增厚和结节样胸膜受累分别占已报导病例的95%和70%。
三、其他影像学方法
与CT相比,磁共振成像在诊断胸腔积液的优点是确定是否有肿瘤侵犯胸壁和膈肌。但MRI的成本较高,这种技术是用于疑难病例或对碘造影剂过敏的患者。PET/CT可以鉴别肺部结节的性质,与CT相比其纵隔分期的敏感性、特异性更高。PET/CT是诊断及鉴别良性和恶性胸腔积液病因的的一种无创、有效的方法。然而,一些炎症胸腔积液可能出现假阳性结果,比如肺结核。胸部超声也是一项重要的检查胸腔积液方法。在胸腔异常(胸水等)需要穿刺时,胸腔超声的定位可以减少积液穿刺的并发症。胸腔超声可以为诊断胸腔积液来源提供一些重要信息,在超声影像中若出现结节或胸膜、膈肌增厚则提示恶性肿瘤的特异性高。因此胸腔超声的优势主要表现在有助于发现这些高风险特征并行下一步的检查。
胸膜活检及内科胸腔镜。
胸水脱落细胞学检查用于诊断恶性胸腔积液的方法发展迅速且较成熟的检查方法之一,脱落细胞学检查是一种敏感性为60%的初始检查[28]。但这其中存在的一部分假阳性/假阴性率来源于潜在的原发性肿瘤、标本的收集和观察者的经验。间皮瘤造成胸腔积液中,脱落细胞学诊断率比较低,大多数国际指南主张采用胸膜活检作为首选的诊断方法。为进一步更精确的对肿瘤组织进行免疫组化和/或基因分型,一般需要足量的胸膜来做活检。胸膜活检可通过不同的技术进行:盲检、影像学引导或胸腔镜。因胸膜盲检有较低的诊断率,医院不提倡盲检。近年来,胸腔镜已被越来越多呼吸医师用于可疑恶性胸腔积液诊断。内科胸腔镜检查具有诊断率高等优点,是对原因不明的渗出性胸腔积液一种重要的诊断方法。中国人群中,有一项研究结果表明内科胸腔镜对胸腔积液性质的诊断率可达92.6%(选择不明原因胸腔积液的患者),其中恶性胸腔积液的敏感性为41.1%。内科胸腔镜胸膜活检具有良好的安全性,根据英国胸科协会(BTS,BritishThoracicSociety)报告,在47项研究中,例行胸腔镜患者中死亡16例,死亡率仅0.3%。超声引导下胸膜活检是另一项正在发展的技术。体质比较弱的患者可能不适合内科胸腔镜检查,超声引导下胸膜活检是一种较好的选择。有研究表明,在胸腔镜活检失败后采用超声引导下胸膜活检,对胸水性质的诊断率为94%,其中恶性胸腔积液的敏感性为26%。
小结
胸腔积液诊断的工具较多,对其病因诊断存在局限性。仅一种方法检查的敏感性和特异性均较低,一般联合使用可以提高诊断提供效能。内科胸腔镜下胸膜活检敏感性较高,因考虑为有创性检查,故在临床上限制了其广泛使用。胸腔积液的诊断越来越趋向于创伤小、并发症少的一些诊断方法。随着“精准医疗”的提出,胸腔积液的基因检测可能会发展较快,比如miRNAs可以用于良恶性胸水的鉴别、提示肿瘤预后等,无论是对诊断还是治疗存在较大的意义,肿瘤标记物、DNA完整指数对良恶性的鉴别都在不同程度上起到一定的作用。对于良恶性胸腔积液,凝血指标在诊断及治疗方面也有会有很大进展,是治疗减少积液产生及包裹的突破点。综上所述,在临床工作中应不断总结经验,灵活运用诊断工具,把握各工具的优点以及不足,为胸腔积液性质及病因的诊断提供更加准确可行的手段。
文献来自临床肺科杂志年11月第22卷第11期
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