作者：南方医科大学武汉临床学院（马盼、曹成龙、岳建人）；医院神经外科（施申启）；中国人民医院神经外科（宋健、徐国政）；武医院（刘彬彬、卢玉昭）
结核病是世界上最古老、最严重的传染病之一，为世界第九大致死病因，是单一病种因素导致死亡的首要病因。年《全球结核病报告》中，我国是排名第5的结核高负担国家，结核耐药率排名第6位。结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，M.Tb）进入脑实质引起肉芽肿性变，病灶直径大于5mm者称为脑结核瘤。中枢神经系统感染是结核病最严重形式，导致近一半以上的病人死亡或遗留严重神经系统损伤。本文就脑结核瘤诊断及治疗方面研究进展做以综述，以期为临床实践提供帮助。
1.流行病学
年，全球结核病人约万，其中新增病例万，每天近结核病人死亡。仅约12%的确诊病人接受耐药性检测，19%的经治病人和4.1%的新发病例耐药。脑结核瘤临床罕见，发展中国家发病率在0.15%~0.18%。中枢神经系统结核占结核病的1%，占肺外结核的5%~15%。脑结核瘤占中枢神经系统结核的10%~30%，仅次于结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）。结核病流行区域脑结核瘤可达颅内占位的5%~30%。
2.发病机制
中枢神经系统结核多继发于其他部位，肺部为最常见源发灶。脑结核瘤发病机制复杂。Rich和McCordock提出的经典理论认为，M.Tb由源发灶经血运途径到达脑和/或脊髓的富氧区域，激活细胞免疫反应形成小结核灶。结核菌引起颅内肉芽肿性变致脑结核瘤，病灶破裂则形成其他类型结核。发病类型、数量取决于细菌数量、毒力以及宿主免疫状态。近期研究显示，体液免疫可能也参与结核免疫过程。
3.临床表现
儿童及青少年多见，无明显性别差异，可单发也可多发，可见于颅内任何部位，幕上以额叶、顶叶多见，幕下以小脑半球为主，常见于灰白质交界区和脑室周边区域。临床症状缺乏特异性，急性期可有低热、盗汗、乏力等结核中毒症状，成熟期以颅内占位效应为主。部分病人合并有TBM，并因TBM就诊发现颅内占位进而确诊结核瘤。近50%病人出现神经功能损伤症状，幕上结核瘤常以头痛和癫痫为首发症状，幕下结核瘤常以颅内压增高为首发症状。意识障碍常提示预后不良。
4.脑结核瘤的诊断
早期确诊是病人预后重要决定因素。目前，尚无针对性诊断指南。以分子生物学手段为主的实验室检测和神经放射技术的组合，日益被临床所接受。
4.1实验室检查
4.1.1脑脊液细菌学检测
脑脊液检出M.Tb是诊断中枢神经系统结核“金标准”，其中脑室脑脊液检出M.Tb几率最高。脑脊液涂片阳性率约10%，细菌培养周期长、阳性率在20%~30%，对早期临床确诊价值有限。快速培养仪能显著提高M.Tb检出率并缩短培养时间，但高昂的费用限制了临床广泛推广。同时，M.Tb仅在脑结核瘤外周包膜破裂后进入脑脊液循环，阴性结果不能排除诊断。
4.1.2脑脊液常规生化检查
脑脊液常规结果常缺乏特异性，部分病人早期检验结果甚至完全正常，临床价值有限。脑结核瘤合并TBM者脑脊液蛋白含量显著增加，糖、氯化物正常或略降低。
4.1.3免疫学检测
M.Tb激活细胞免疫，诱导产生能分泌干扰素-γ的特异性T细胞，可作为诊断标记物。酶联免疫斑点实验及结核感染T细胞斑点实验等通过检测特异性T细胞诊断结核，有良好的特异性与敏感性，且不受卡介苗接种影响。干扰素-γ释放实验可诊断结核潜伏感染，但尚不推荐用于诊断活动性结核。抗原培养滤液蛋白10及早期分泌性抗原靶由M.Tb感染早期分泌，不受卡介苗接种影响，在特定亚组结核诊断中敏感性和特异性可达%，有望成为诊断结核新的金标准。
4.1.4分子生物学检测
核酸扩增技术通过提取和扩增M.Tb的DNA或RNA而诊断结核，其中PCR检测M.Tb仅需6~48h，敏感度在50%~%，特异度在62.6%~98%，尤其适合结核早期诊断。巢式PCR应用“嵌套”PCR技术，通过两步扩增提高靶DNA序列比例，较单步PCR检测灵敏度高0~00倍。实时PCR技术在扩增同时“实时”检测并量化靶向DNA，在反应结束时检测PCR产物。XpertMTB/RIF检测采用实时PCR技术，可在2h内检出M.Tb同时检测其利福平耐药性，正被WHO大力推广。开发中的“宽范围定量嵌套实时检测”技术，综合了巢式PCR及实时PCR技术的优点，有望成为快速精准诊断新突破。
4.2影像学检查
4.2.1X线检查
颅内占位病人X线检查发现颅外结核强烈提示神经系统受累。胸部X线结合胸部超声、痰培养等发现其他部位结核，也可指导安全、便捷地颅外获取病理标本从而最大程度减轻中枢神经系统损害。X线检查应作为所有脑结核瘤可疑病人诊断评估的一部分。
4.2.2CT检查
脑结核瘤CT平扫可呈等密度、高密度或混合密度影，具体表现取决于结核感染阶段和病人的免疫状态。CT增强下病灶呈结节状、环状或不规则增强影，边缘增强的中央钙化灶（即“靶征”）高度提示结核瘤。CT在定位诊断以及脑水肿、脑积水和反常性膨胀监测方面极具价值。
4.2.3MRI检查
不同病理阶段脑结核瘤MRI表现不同。非干酪样变者T1呈等、低信号，T2呈高信号，增强后均匀强化。干酪样变者T1呈低或等信号，T2呈等、低信号，伴边缘增强。结核性脑脓肿，液化中心T1呈低信号，T2呈高信号，边缘强化。各阶段均可存在不同程度脑水肿。MRI在脑结核瘤诊断中的价值优于CT，增强MRI是筛查脑结核瘤首选方法。随着功能磁共振技术的不断进步，其在脑结核瘤诊断中的价值日益凸显。磁共振波谱3.8ppm处出现显著脂质峰，是脑结核瘤特征性表现。
弥散加权成像脑结核瘤病灶中心区域的ADC值及rADC值均高于对侧正常脑实质，也可用于结核瘤与淋巴瘤的鉴别。扩散张量成像可以检测脑实质中血管的排列，能显示病人对化疗的反应程度。灌注成像病灶区域与正常脑白质rCBV值1可区分脑结核瘤与转移瘤。Sankhe等发现灌注成像能监测脑结核瘤疗效，在早期检测抗药性方面也具有潜在的作用。磁化转移检查脑结核瘤因其具有较高脂质含量，有较低的T2加权比例，可鉴别转移瘤、淋巴瘤及脑囊尾蚴肉芽肿。
4.3组织病理活检
病理检出M.Tb是确诊结核“金标准”，组织M.Tb免疫组化检测比脑脊液细菌学或PCR检测等更敏感。但活检阳性率仅为35%，用时10d至8周，早期确诊结核价值受限。非侵入性检查难以明确诊断时，应考虑病灶穿刺活检术。活检术可局麻下进行，是全麻高风险病人的理想操作，而立体定向技术大幅提高了脑部活检安全性。
5.脑结核瘤的治疗
结核病总治愈率达83%，但脑结核瘤临床罕见，暂无相关数据统计。治疗延迟是病人死亡最强风险因素，药物可治愈绝大多数病例，部分病人需外科手段干预。
5.1药物治疗
脑结核瘤用药也遵循早期、联合、适量、规律、全程原则。文献检索发现，除年专门针对脑结核瘤化疗药物使用开展了一系列临床试验，后罕有类似研究开展，目前临床治疗多参考肺结核及TBM治疗方案。
5.1.1基本化疗方案
脑结核瘤临床化疗暂无统一方案，英国抗感染学会神经系统结核治疗指南将异烟肼、利福平和吡嗪酰胺列入核心抗结核药物，建议将链霉素或乙胺丁醇第四种药物选择。采用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇/异烟肼+利福平（2HRZE/10HR）化疗方案，建议至少化疗12个月，必要时可延长疗程。
5.1.2耐药结核治疗
结核耐药现象日益严峻，建议对所有神经系统结核病人行耐药性检测。XpertMTB/RIF代表了肺外结核耐药性早期诊断的重大进展。年WHO专门针对耐多药结核，将抗痨药物重新分为A、B、C、D4组。推荐常规个体化方案为：强化期包含吡嗪酰胺和至少4种二线核心药物，其中二线药物中A、B组各1种，C组至少2种；或吡嗪酰胺加入1种D2组药物，3种D3组其他药物。治疗包括8个月强化治疗及12个月巩固治疗。对于从未接受过二线药物治疗的病人，采用9~12个月的标准短化方案治疗。
5.1.3合并HIV感染病人治疗
暂无证据表明HIV感染需要调整化疗方案，HIV感染也不是结核耐药的危险因素。但抗结核治疗能改善病人免疫力，合并HIV感染者治疗后可能出现强烈的免疫反应，导致免疫重建炎症综合征，高度怀疑或已确诊的脑结核瘤病人都应行HIV检测。尽管可能抑制病人免疫力，合并HIV感染结核病人仍推荐激素辅助治疗。
5.1.4激素辅助治疗
激素辅助治疗能降低脑结核瘤病人死亡率。一般认为激素治疗能缓解病灶周围水肿，也能降低脑积水和脑梗塞发生率。大多数专家都建议使用激素4到8周，剂量参考TBM治疗。有报道显示，LTA4H基因型检测可能能够对病人是否从激素治疗中获益进行预测。
5.1.5经验性抗结核治疗
治疗延迟是导致不良预后最主要因素，化疗应尽早展开。目前，脑结核瘤缺乏早期确诊手段，高度怀疑的病人建议都应行经验性抗结核治疗。不建议仅依据治疗后反应来判断何时停止化疗，除非能做出明确排除性诊断，否则高度可疑者应给予完整方案化疗。治疗开始6~8周后行影像学随访，若治疗12个月症状改善不明显，建议病灶活检明确诊断。
5.1.6反常性膨胀的治疗
近25%的结核瘤病人，在标准方案化疗至少3个月后临床症状及脑脊液性状改善，但影像学检查显示病灶增大或数量增加，临床称之为“反常性膨胀”。一般认为是机体免疫反应所致，无需调整化疗方案或仅需加用激素辅助治疗。但化疗3~6个月无改善，则应调整诊疗方案。
5.2手术治疗
药物可治愈大多数病人，但部分病人需要手术干预。术前建议抗结核治疗2周以上，术后继续正规抗结核治疗12~18个月。
5.2.1开颅病灶切除术
一般认为，以下情况应考虑开颅病灶切除：高度怀疑脑结核瘤，正规化疗3~6个月，症状无改善甚至恶化；颅内占位明显，严重影响视力甚至脑疝形成；合并癫痫频繁发作，正规治疗3个月癫痫不能控制；确诊结核性脑脓肿，抗结核治疗无明显效果；治疗无效的耐药性结核瘤。手术入路取决于病灶位置、病灶同周围组织解剖关系以及术者偏好。术中应注意以下几点：术前未确诊病例，术中行快速冰冻病理检查，明确诊断；手术主要切除瘤体本身，无需切除水肿区域；多发性病灶，可仅切除最大病灶以达到降颅压目的；额叶病灶，条件允许时建议在电生理监测环境下切除，尽可能减轻额叶功能损伤，术中可用1:0链霉素反复冲洗术野；顶叶及小脑部位单个病灶，以往认为尽量完整切除，但最新观点认为病灶全切带来的风险可能大于临床获益，残留少量病灶术后可经化疗治愈；脑结核瘤术后脑水肿常较重，术中充分减压。
5.2.2脑室-腹腔分流术
近20%的中枢神经系统结核病人并发脑积水，颅内压显著增高对症处理不能改善者，需行脑室-腹腔分流术。统计显示，分流术后约有23.8%病人出现各种并发症，且多在术后1年内出现。过去40年，分流术后并发症发生率无明显降低，但罕有手术导致结核颅外波散报道。
综上所述，至今，脑结核瘤的临床管理仍然是一个巨大的挑战，迫切需要制定规范的临床诊断和治疗指南。于此同时，目前结核病诊断工具及新药物的研究进展并未达预期，要实现年《终止结核病战略》提出的年在世界范围内终止结核病流行的目标，需要我们有更大的突破。
来源：马盼,施申启,宋健,曹成龙,岳建人,刘彬彬,卢玉昭,徐国政.脑结核瘤的诊治进展[J].中国临床神经外科杂志,(03):-.
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