文章来源：药渡网作者：碧水清心
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FDA近期批准的抗结核药物
Delamanid由大冢制药(Otsuka)研发，于年4月28日获欧洲EMA批准上市，之后于年7月4日获日本PMDA批准上市，由大冢制药上市销售，商品名Deltyba?。Deltyba是一种杀菌药，具有新型的作用机制，可干扰结核分枝杆菌(MTB)细胞壁的新陈代谢。该药在体外对各类MTB菌株均具有很高的杀菌活性，包括耐一线抗结核药(例如异烟肼和利福平)的菌株。Deltyba于年被认定为孤儿药，这意味着该药是一种用于治疗罕见病的药物。来自9个国家的临床试验结果显示，在接受Deltyba(毫克，每日2次)联合一个优化的背景方案(OBR)治疗2个月的受试患者中，痰培养转阴(SCC)的比例(45.4%)显著高于接受安慰剂联合一个OBR治疗的患者的SCC比例(29.6%)，两者间差异具有统计学意义。SCC是判定患者不再具有传染性的指标。Deltyba?为口服片剂，每片含50mgDelamanid。推荐剂量为每次mg，每日2次，持续24周。
TMC-(Bedaquiline)
富马酸贝达喹啉由杨森(Janssen，现属于强生)研发，于年12月28日获美国FDA批准上市，之后于年3月5日获得欧洲EMA批准上市，由杨森在美国和欧洲上市销售，商品名为Sirturo?。贝达喹啉是一种抑制分枝杆菌ATP(5-三磷酸腺苷)合成酶的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，该酶是结核分枝杆菌能量生成所必需的，贝达喹啉通过结合该酶的亚基c发挥作用。作为联合疗法的一部分，用于治疗18岁以上成人的耐多药性肺结核(MDR-TB)。Sirturo?为口服片剂，每片含有mg贝达喹啉。推荐剂量为每次mg，每日1次，持续治疗2周，之后每次mg，每周3次，持续治疗22周，与餐同服。
在研抗结核药物
对于结核病的治疗，疗效更佳，并能对抗耐药性菌株的新型抗生素仍需求巨大。尽管人类在结核分枝杆菌基因组研究上开展了很多工作，并在此基础上分析了很多可作为靶点的基因，但在药物开发领域仍面临巨大挑战。简单的从单一酶靶点转移到整个细菌细胞表型筛选的思路极大促进了新靶点的筛选。很多具有新颖作用机制的抗结核候选药物正处于不同的临床前或临床研究阶段；尽管如此，处于早期临床阶段的药物管线相对较小，如下图所示。近些年只有两类新型抗结核药物Bedaquiline及Delamanid获得美国FDA批准上市，而另外两种已有药物针对肺结核的疗效也已进入了三期临床研究。
Globaltuberculosisdrugpipeline
Gatifloxacin及Moxifloxacin
氟喹诺酮类药物Gatifloxacin及Moxifloxacin于年上市用于有效治疗呼吸道感染。上述两类药物目前正处于Ⅲ期临床研究用以评估对结核病的治疗效果。另外，美国胸科学会、疾病预防控制中心和美国传染病学会推荐使用莫西沙星治疗不耐受一线抗结核药物的患者。
Linezolid
利奈唑胺由辉瑞(Pfizer)研发，于0年4月18日首次获美国FDA批准上市后，之后于1年4月4日获得日本PMDA批准。由辉瑞在美国和日本上市销售，商品名为Zyvox?。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，通过干扰mRNA在核糖体内翻译蛋白过程而阻断细菌的生长和繁殖。其作用机制尚不完全明确。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成。适用于成人和儿童因易感染的革兰氏阳性菌导致的下述感染症：院内肺炎，社区获得性肺炎，复杂性皮肤或皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，非复杂性皮肤或皮肤软组织感染和耐万古霉素肠球菌感染。Linezolid在长期抗结核治疗方案中的应用由于其毒性而受到限制。根据公开报告统计，约40-90%患者遭受不良反应，而分别有6%及68%的患者由于神经性病变及骨髓抑制而停用该药物。
PA-
Pretomanid处于临床三期，用于治疗结核病(TB)。该化合物最初由PathoGenesis(于0年被Chiron收购)研发。2年，Chiron(5年被诺华收购)与TBAlliance签署一项共同研发该化合物的协议。TBAlliance将该药在中国的研发、注册、生产、销售权利授权给复星医药。该化合物于年4月28日由上海复星医药及其子公司上海星泰医药科技在中国提交临床申请，年11月获得临床试验批件。该新药主要通过抑制细菌蛋白质合成和细胞壁霉菌酸合成的双重作用机制达到抑制结核杆菌的效果。抗菌活性优于异烟肼，对敏感结核杆菌和耐利福平结核杆菌活性较好；对于隔离的MDR-TB有潜在的疗效，并且有可能缩短治疗周期，与现临床使用的抗结核药物无交叉耐药性。
SQ
SQ-处于临床三期，用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)。该化合物是目前唯一一个进入临床研究的乙二胺类抗TB候选药物。用于治疗结核病(TB)以及与幽门螺杆菌感染有关的十二指肠溃疡。7年，该化合物因治疗结核病(TB)而被授予欧盟及美国孤儿药资格。SQ的作用靶点是MTB的转运蛋白MmpL3，这种转运蛋白在细胞壁合成过程中扮演者不可或缺的角色。该化合物由Sequella与Infectex共同研发。
PNO-480
Sutezolid曾经处于临床二期，用于结核病的治疗。年，该药因此适应症获得美国与欧洲的孤儿药资格。该化合物最初由辉瑞公司研发。年，Sequella获得辉瑞对于该药的全球研发与商业化独家授权。
AZD
Posizolid是由阿斯利康开发的一种恶唑烷酮类抗生素，作用靶标为核糖体，对多耐药结核病MDR-TB及广泛耐药结核病XDR-TB有效。临床前研究结果表明，AZD有潜力用于MDR-TB的治疗，但是否有潜力缩短TB治疗疗程尚不清楚。该化合物曾经处于二期临床，用于治疗肺结核，目前该项研究已经终止。
LL
Sudoterb由LupinPharmaceuticals研发吡咯类化合物LL-对结核分枝杆菌敏感株的MIC为0.06~0.5mg/ml，对耐药菌株(包括耐多药)也同样具有抑菌作用。对细胞内外的菌群均有良好的杀菌活性。LL-Ⅰ期临床试验已完成处于临床二期，用于治疗结核病。然而对于此项研究没有最新进展的报道。
BTZ
BTZRacemate是一种decaprenylphosphoryl-β-D-ribose2’-epimerase的抑制剂，是一个可以杀死结核杆菌的新的抗分支杆菌的药物。BTZ对全部的结核杆菌的临床分离株包括多重耐药和广泛耐药的菌株都表现出相同的活性。BTZ对结核杆菌H37Rv和包皮垢分支杆菌都有显著效果，其MIC分别是1ng/mL(2.3nM)和4ng/mL(9.2nM)。比现有的结核病药物Isoniazid(INH)和乙胺丁醇片(EMB)效果显著许多，它们的MIC分别是0.02-0.2μg/mL和1-5μg/ML。BTZ对两种不同的涉及结核杆菌新陈代谢的惰性的模型系统(营养缺陷型和饥饿型)效果微弱，这意味着BTZ像异烟肼(INH)一样阻断了活动代谢中的某一步。用BTZ处理包皮垢分支杆菌细胞会快速地降低它的生长速率，几小时后即随之膨胀裂解。这跟结核杆菌的症状很像但比结核杆菌要慢。BTZ(1/4MIC0.ng/mL)与TMC(1/4MIC20ng/mL)共同使用对结核杆菌有很强的杀灭作用，但是对BTZ耐药的结核杆菌突变株的效果则不如单独使用剂量为80ng/mL的TMC。在慢性肺结核疾病小鼠模型中，用37.5mg/kg或者mg/kg浓度的BTZ治疗四周，可以使小鼠肺部和脾脏的病菌数分别减少1个和2个数量级。
DCa
由日本结核病预防协会(JapanAnti-TuberculosisAssociation，JATA)下属结核病研究所(Researchinstituteoftuberculosis，RIT)与第一三共制药公司(Daiichi-SankyoPharmaceuticals)共同研发，为最新合成的广谱8-甲氧基氟喹诺酮类化合物，目前处于临床前试验研究阶段。已证实，此化合物对各种呼吸道病原体(包括喹诺酮耐药菌株)表现出有效的活性。本试验研究则对比DC-a与现在的三种喹诺酮类药物及利福平的体外抗分枝杆菌活性，试验用分枝杆菌为MTB(包括喹诺酮类耐药MDR菌株)和临床重要的六种非结核分枝杆菌(non-tuberculousmycobacteria，NTM)。体外试验结果表明，DC-a是最有活性的化合物，对喹诺酮类耐药MDR-MTB活性为最低抑菌浓度MIC.5μg/mL，其值比其它喹诺酮类低4~32倍；而对药物敏感分离菌株的活性为MIC.06μg/mL，其值比利福平低2倍，与左氧氟沙星相当，而比其它喹诺酮类低4~8倍。DC-a对MTB的抗菌效果比试验用喹诺酮类药物高4~32倍，而同时对临床重要NTM表现出最高活性，对生长缓慢的NTM活性MIC90值是试验用喹诺酮类中最低的。
CPZEN-45
该化合物来源于caparzamycin，后者分离自链霉菌MK-62F2。Caprazene(CPZEN)是caprazamycin的核心结构，具有此类结构的化合物表现出良好的抗结核病潜力，而CPZEN-45又是其中佼佼者。年8月，海正药业与美国传染病研究中心(IDRI)签署了战略合作协议，进一步促进CPZEN-45的研发。CPZEN-45是一种拥有新型抗菌机制的抗生素，能对结核分枝杆菌的弱点进行攻击，并且对耐多药结核病、广泛耐药结核病展现出疗效。
Q-
年，韩国学者KevinPethe及其同事筛选了巨噬细胞中的结核分枝杆菌生长抑制剂的化学库，并确定imidazopyrimidineamides作为潜在治疗药物。该团队优化了这些化学物质后合成复合Q。该化合物在体外和在小鼠模型结核病治疗中显示出疗效，可抑制ATP的合成，进而抑制结核杆菌生长。该研究证实，新的合成抗菌分子(Q)与现有的很多抗结核药物相比，细菌更难以对其产生耐药性，对MDR-TB及XDR-TB均有效果。如果临床试验证明其对人类安全、有效，将有望挽救更多人的生命。Q-处于临床一期，用于治疗对药物敏感及耐药性结核分枝杆菌。该药最初由Qurient研发，Infectex获得其在俄罗斯、亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩尔多瓦、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、乌兹别克斯坦和乌克兰的独家开发与商业化权利。
TBA-
该药是在P-基础上进行结构优化得到的第二代硝基咪唑类化合物。TBA-除了对结核分枝杆菌敏感外，对其他大多数细菌不敏感；体外抗结核效果与抗结核新药delamanid相似，优于处于三期临床研究的PA-。吡啶环的引入是的TBA-具有更好的溶解性和药代动力学性质，肺结核小鼠模型研究表明，该化合物具有较好的生物利用度和较长的半衰期，其最终半衰期为8-12小时，适合每日一次的给药方式。TBA-较高的抗结核活性和优良的代谢性质使其成为下一代具有开发潜力的硝基咪唑类化合物。
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