文章来源：中华结核和呼吸杂志,,43(06):-
DOI：10./cma.j.cn--
作者：孔晨白冲
单位：医院
摘要
早期肺癌的主流治疗方式是手术。然而，许多患者因各种原因无法手术而选择替代治疗。经支气管镜介入技术因其侵入性更小且有更多治疗方式的选择，成为可行的替代疗法。本文综述了支气管镜治疗周围型肺癌的几种主要的方法。全世界范围内，肺癌的发病率与死亡率仍然在所有恶性肿瘤中居首，年全球预计共有万新发肺癌病例，而死亡病例则占所有恶性肿瘤的近1/5（18.2%）[1]。根据年全美肺癌年度报告的数据，局限性的、不伴周围淋巴结浸润的肺癌患者的五年生存率为55.1%，而全身转移的患者仅为4.2%[2]。因此，实现早期筛查、早期诊断及早期治疗是提高肺癌患者五年生存率最有效的方法。尽管目前的指南推荐早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行手术切除以及区域性淋巴结清扫。然而遗憾的是，许多患者可能由于并发合并症或器官的功能状态有限而不能耐受手术。因此，我们需要比手术切除的侵入性更小、治疗效果相当的、理想的治疗手段。
近年来，支气管镜治疗手段的不断更新使其能够进入实质性肺肿瘤内部并提供干预措施，如射频消融（RFA）、微波消融、冷冻等。以上手段同时联合导航支气管镜技术，就使得其治疗周围型肺癌成为可能。本文简要比较了几种引导性支气管镜以及支气管镜介入治疗方法的优势和不足进行了对比（表1,表2），同时对近年来导航技术及主要几种治疗方式综述如下。
一、经支气管镜导航及其在治疗中的作用
X线透视或CT引导支气管镜技术是常规辅助导向肺结节的重要方法，可提高到达病灶的准确率并进而提高诊断率，但对操作者及患者存在辐射风险。因此支气管镜导航技术应运而生，主要包括使用虚拟支气管镜、超细支气管镜、电磁导航（ENB）系统和径向探头超声支气管（EBUS-GS）等辅助导航到周围肺部病变。虚拟支气管镜需要软件收集CT等数据，通过算法重建支气管树；当选定需要进行活检的肺部病灶后，系统可自动生成推荐进入病灶支气管的最佳路径，但因受到CT层厚、算法等因素的限制，较为远端的小气道的重建效果欠佳。超细支气管镜直径约1.8~2.8mm，最远可到达第8级左右的支气管，理论上与虚拟支气管结合可以提高到达病变位置的准确性。电磁导航系统则是由磁场发生器、传感线圈、界面及控制系统等部分组成的，本质是在一个传感器装置的磁场内产生围绕患者的磁场，进而明确其具体空间位置的技术；通过磁场得到的位置信息与在先前获得的CT图像相叠加，就可以实时显示相对于解剖结构的传感器位置，具有操作简便、无射线辐射伤害、精确定位等优势。目前，ENB等技术主要应用于外周肺部病变的诊断。从原理上分析，ENB能够对操作进行导航，但缺乏直接可视病变的能力；EBUS-GS虽然直接可视病变，但缺乏导航系统，二者联合应用可以取长补短，提高疾病的诊断率。而目前已有较多有关电磁导航技术的多中心前瞻性的随机试验来比较其诊断率及安全性，一项包含15项研究共个肺部结节的荟萃分析结果显示，电磁导航技术诊断率为73.9%（95%CI为68.0%~79.2%）,尤其是对于2cm直径≤3cm的肺部结节，其诊断率可提高至81%（95%CI为75.0%~85.0%）[3]。单独运用EBUS及普通支气管镜对外周结节的诊断率分别为46%~55.9%和37%[3,4]。联合锥形束计算机断层扫描（CBCT）、EBUS-GS等技术则可以进一步提高其诊断率、缩短检查时间[5]。而安全性方面，ENB检查最为常见的并发症是气胸，发生率约为2.9%~5.2%，较CT引导下细针穿刺活检术明显减少[6]。导航支气管镜检查的诊断率明显高于常规支气管镜检查的主要原因在于这些技术通常可以标示出前往肺部目标区域的支气管。然而，并非所有肺部病灶都能在放射影像上找到与之相通或非常接近的支气管。支气管镜下经肺实质结节活检术（BTPNA）等新兴技术，则可以克服这些困难，其系统地利用CT成像计算气道壁进入点（POE）以及从POE到孤立性肺结节的肺组织的无血管路径，从而指导术者经无血管支气管壁穿刺点穿刺，穿透后行球囊扩张，再置入鞘管建立直接隧道并活检。小样本的研究结果显示83%（15/18）的患者成功建立了隧道通路，并全部获得了足够诊断的标本，诊断率为%；11%（2/18）的患者术后2h出现气胸[7,8]。但BTPNA是否适合大部分人群，其安全性和有效性等问题仍有待阐明[9]。治疗作用方面，目前导航支气管镜检查可以为小结节和病变的手术切除提供帮助。在外科手术中，往往会出现术者难以通过直视或触诊来识别肺部小病变，进而给定位以及手术方法的选择带来极大的困难。在视频辅助胸腔镜手术（VATS）中，仅有约30%~40%的小结节或磨玻璃病变是由胸外科医生来进行定位[10]。在肿瘤部位使用经导航支气管镜注射靛蓝胭脂红、亚甲蓝、红外荧光染料等各种染料，以及放置新型微线圈等已被用于指导VATS，一些小型研究结果表明，其成功率在70%~%，而不良反应主要为轻度的、可自发停止的支气管内出血（2/37例）；位于右下叶的病变其定位失败率较高[11,12]，少数失败病例的原因主要是术者无法在术中识别染料以及染料外渗。此外，ENB还可用于在周围型肺癌附近放置各种线性、粒子或线圈形状的基准标记，以指导不适合手术切除患者的立体定向放射治疗（SBRT）[13]。然而ENB也有其局限性，作为新兴技术，目前尚缺乏大型临床研究结果证明其疗效，并且导航系统并不能精确地辨认、进而确认病灶所在位置，同时系统本身也存在一定的误差。尤其在非实时导航的情况下，由于是根据CT图像进行引导，所以其准确性受呼吸运动影响大[14]。未来随着技术的不断进步，导航系统可能会得到进一步优化。在新研发导航系统的活体动物实验中，在所有8个靶点均成功实现了新的肿瘤模型构建，具有示踪功能的虚拟支气管镜成功地将示踪导管引导至距目标肿瘤部位2~12mm处，并在7/8位点实现了10mm内的目标精度。尽管目前关于治疗早期NSCLC的指南推荐为肺叶切除术和系统性淋巴结评估，包括Ⅱ期疾病的纵膈淋巴结清扫术，但仍有约25%的患者可能由于其他合并症而无法进行手术切除[15]。手术切除的并发症发生率为1.6%~2.3%，对于有较高年龄或并发肺或心血管疾病等危险因素的患者，这些几率会增加许多倍[16]。所以，发展非手术方法仍具有积极意义。SBRT因其价格高昂，且存在放射性肺炎、出血、肺纤维化、胸痛等诸多不良反应，应用受限。所以如果未来支气管镜导航技术能够不断提高其准确性，同时联合其他传统的，如射频消融、冷冻治疗等微创治疗方法，将给更多的肺部肿瘤的治疗带来更多希望。因为与外科手术比较，该治疗方法可能具有创伤较小，术后肺功能保留更多，恢复更快等优势，但其有效性的评价则需要更多的后续研究进一步验证。二、局部介入治疗方法
1．射频消融术（RFA）：其治疗原理是由射频发生器产生高频电流由插入病灶内的有源电极移动至放置在患者身上的分散电极，该分散电极产生热量并凝固组织。肿瘤内60℃的高温可以使蛋白质变性和凝固性坏死导致细胞死亡。因此，可预见的是，RFA手术过程中会损坏一些病灶周围的正常组织。然而由于空气对热能有绝缘效果，可以部分保护正常的肺组织。当然，当肿瘤附近存在大血管时，RFA的"散热效应"在某种程度上可能反而妨碍该技术的实际应用。研究表明直径3mm且与肿瘤密切相关的血管由于与相邻循环的热对流而减少了RFA传递到病灶的能量，因此限制了特定目标区域的RFA利用[17]。此外，RFA的高温探针尖可以迅速加热探针周围的组织，诱导其坏死，而这增加了组织阻抗并限制其对远端组织的有效作用。要解决这个问题，可以采用水循环探针，水可以在探针尖端内循环以冷却电极，这也使得更长时间应用RFA并产生更大的治疗区域成为可能[18]。Koizumi等[19]对20例患者的23个病灶进行支气管镜引导水循环RFA治疗，随访CT检查示11个病灶明显缩小，8个保持稳定，控制率为82.6%。目前，RFA治疗早期肺癌已应用于临床实践，大量研究已经描述了其治疗的疗效。一个51例IA期NSCLC患者的前瞻性试验显示，术后1年总生存率为86.3%，2年为69.8%，1年和2年的局部无进展率分别为68.9%和59.8%[20]。Ambrogi等[21]报道了RFA治疗57例Ⅰ期NSCLC，平均随访时间为47个月；ⅠA期的完全缓解率（CR）为65.9%，ⅠB期肿瘤的CR为40%，平均局部复发间隔为25.9个月；癌症特异性存活率在1年时为89%，3年时为59%，5年时为40%。总体生存率在1年时为83%，3年时为40%，5年时为25%。常见的RFA治疗的不良反应主要包括气胸（28.3%），胸腔积液（14.8%）和局部疼痛（14.1%）[22]。与RFA消融相比，经皮插入RFA电极可能在具有更高的并发气胸的风险，经支气管镜RFA就具有降低气胸风险的潜在优势[20]。在一项应用经支气管镜水循环RFA的研究中，20例患者均无气胸发生，并且中位无进展生存期达到35个月，5年总生存率为61.5%[23]。这可能是未来RFA治疗肺癌的潜在方向。2．微波消融（MWA）：同样是一种基于热疗的疗法。与RFA相比不同的是，微波探针在MHz~GHz的微波频率范围内产生椭圆形电磁场。电磁场的振荡导致水分子改变其运动方向。水分子的运动通过介电损耗使周围组织温度升高（60℃）进而产生凝固性坏死。由于微波可以通过不同组织连续和均匀地传递热量，没有RFA的散热效应，所以MWA能够产生更大、可预测的消融区域[24]。当然，微波装置产生的消融区的大小和形状收到多种因素的影响，如电磁频率、天线的冷却系统、功率设定和总消融时间等。因此，不同微波装置治疗周围型肺癌的消融区范围可能有不同大小。MWA应用于临床以CT引导下经皮治疗周围型肺癌的方式为主，但相关研究报道较少。Han等[25]回顾了MWA治疗28例75岁的Ⅰ期或淋巴结阴性ⅡA期患者的结果，其局部复发率为32.1%，与中位随访时间22.5个月的RFA报告类似。进展的中位时间是28.0个月。1、2、3和4年总生存率分别为91.7%、76.5%、47.9%和47.9%，没有观察到明显的不良反应或并发症。与之相似的，Yang等[26]回顾性评价47例不能手术的Ⅰ期周围型NSCLC患者MWA的安全性及有效性，中位随访时间为30个月。MWA后1、2、3和5年的总存活率分别为89%、63%、43%和16%。然而，目前尚缺乏随机对照试验将MWA与可接受的替代疗法（如SBRT）进行比较。经皮MWA的主要不良反应包括胸痛、气胸、出血、胸腔积液等。报告的气胸风险范围广泛，从11%到67%[25,26]。然而，与经皮RFA一样，主要原因可能与经皮插入微波天线的操作有关，而不是消融后继发的内脏、胸膜损害。出血可能是由邻近肺血管系统损伤引起的，发生率为6%~10%，而胸腔积液通常为自限性的[27]。由于不同的微波装置可能产生不同的消融范围以及微波的特性，在进行试验前须明确不同功率及时间下肿瘤的消融范围。在一项动物研究中，应用气冷探头对3头猪中进行了12次消融，产生直径为1.2~3.7cm的消融区[28]。而水循环微波探头已经用于肝脏、甲状腺等疾病的消融治疗，取得了较好的疗效。这些研究表明，微波技术的进一步发展以及各种新型探头的产生可能使其成为支气管镜治疗周围型肺癌的可行方法之一。3．光动力疗法（PDT）：已用于恶性中央气道阻塞的姑息性治疗，以及早期支气管腔内病变的治疗。PDT是通过全身给予肿瘤细胞可以选择性摄取和保留的光敏剂（如photofrin），h后，再以特定波长的激光照射来激活光敏剂。肿瘤细胞在吸收光子后，光敏剂转变为更高的能量激发态并且将该能量转移到氧气中，产生高活性氧物质，例如单线态氧（1O2）和超氧阴离子。这些高活性氧物质通过产生其他细胞毒性物质直接或间接地对细胞结构造成损害，从而导致细胞死亡和自噬[29]。PDT可导致肿瘤的选择性破坏，同时对周围健康组织的损害达最小化。激活的激光其穿透率通常限制在5~10mm，常需要将激光纤维插入肿瘤的多个区域内，因此，PDT可能在大肿瘤的治疗中受到限制。PDT的一个特征性的并发症是光敏性皮肤反应，因此，患者需要在PDT后避免阳光照射。尽管有许多关于中央气道病变的PDT研究，但目前对用于治疗周围型肺癌的评估是有限的。Okunaka等[30]对9例周围型NSCLC患者进行PDT治疗，病变的直径范围为1.2~8cm。通过CT引导的经皮导管以10~15mm的间隔插入激光纤维进行PDT，给予受试者2mg/kg的光敏剂。7例受试者（78%）在4周时复查肿瘤体积减少50%以上，2例（22%）保持稳定。Musani等[31]证明了PDT联合EMN可以有效地作用于犬模型中的周围型肺腺癌，治疗后组织切片显示为少量炎性细胞混合的凝固性中央坏死区域和动脉血栓形成。而准确地定位、放置激光纤维，可以最小化对周围非癌组织的损害。最近的一些材料学的动物实验证实基质金属蛋白酶（MMP2）多肽、磺化铝酞菁（AlPcS）等新型光敏剂可以有效抑制肿瘤生长的同时，还可以减小光过敏等不良反应[32]。4．近距离放射治疗：是一种局部的肿瘤内放射治疗技术，根据其放射源放置方式的不同，可分为组织间插植式以及接触式。组织间插植式，即通过CT、超声的引导或可弯曲支气管镜，将放射源（主要为放射性粒子）直接植入肿瘤内部。接触式近距离治疗，主要是支气管管腔内的近距离放射治疗，主要用于缓解恶性中央气道阻塞。（1）放射性粒子植入：碘（I）是最常用的辐射源。放射性粒子植入治疗肺癌具有良好的效果，但针对周围型肺癌，目前的主要应用途径是CT引导，经支气管镜粒子植入的治疗经验则非常有限。Kobayashi等[33]通过改良的细胞学针头放置粒子治疗2例受试者。一例受试者接受24Gy剂量，共3个疗程的治疗，在18个月随访时肿瘤大小没有变化。第二个受试者接受单次15Gy剂量，随后肿瘤体积缩小75%。未来，随着支气管镜导航技术以及超细支气管镜的不断发展，经支气管镜粒子植入技术将会具有良好的前景。（2）接触式近距离治疗：目前仍没有确定的剂量或频率标准，但是铱（Ir）是最常用的辐射源，主要并发症包括发生瘘管或狭窄，放射性支气管炎或肺炎，以及出血。在一项前瞻性可行性试验中，右上叶无法手术的NSCLC患者接受了外照射放疗（50Gy）和导航腔内近距离放射治疗（15Gy）治疗。通过导航镜将6F近距离放射治疗导管置于肿瘤内。在插入的导管获得的胸部CT上进行初步的3D计划的近距离放射治疗。近距离放射治疗为每周3次（单剂量5Gy），治疗期间耐受良好，12个月的随访显示影像学部分缓解，组织学完全缓解[34]。Imamura等[35]展示了他们使用Ir辐射源对7例患有T1或T2期肺癌的受试者中进行支气管镜放射治疗的研究。3例（42.9%）受试者出现复发。并发症主要为局灶性放射性肺炎。5．蒸汽热消融：水蒸气热能的研究首先是在支气管镜肺减容治疗的背景下进行的，主要用于慢性病患者，如慢性阻塞性肺疾病等的治疗。支气管镜下的导管定位在目标肺区域附近的气道中。产生加热的水蒸气并通过导管引入，而远端导管尖端处的球囊应提前充气防止蒸汽逃逸目标肺区域。蒸汽应在3~10s内灌注完毕[36]。加热的水蒸气的热能可以导致局部的炎症反应，导致气道封闭。因此理论上，蒸汽消融也可用于治疗局灶性肺肿瘤。使用水蒸气的一个优点是可以通过气道快速传递相当大的能量。1g水蒸气能够向目标组织输送卡路里的能量，并且可以精确计算输送蒸汽的能量含量[37]。目前成功建立的猪模型已经表明，使用相同的支气管镜技术可以在肺的聚焦区域内产生均匀的坏死区域，然而，同样包括继发于肺气肿发展的气胸等并发症[38]。目前，需要进一步研究蒸汽消融以确定它是否是治疗实质性肺癌的可行方法。6．冷冻消融：利用低温及Joules-Thompson效应，通过交替的冻融循环导致细胞死亡。在从液态转变为气态时，氩气暴露导致温度低至-℃。快速冷冻导致细胞内和细胞外形成冰晶，导致细胞损伤。另外，随着解冻，内皮损伤增加毛细血管通透性，导致水肿，血小板聚集和血栓形成，进而导致缺氧组织损伤和凝固性坏死。冷冻消融还可以导致免疫反应，肿瘤特异性T细胞和自然杀伤细胞活性增加，这可能具有抗肿瘤作用。而确切的致死温度阈值尚不清楚，可能与不同组织类型的变化的冷冻敏感性不同有关，目前推荐达到-20℃以下[39]。目前明确的是，重复的冷冻和解冻循环比单次冷冻产生更大的效果，并且与MWA类似，可以使用额外的针测量探针温度。冷冻时间通常为3~5min，也可延长至10min。经支气管镜使用的典型冷冻消融探针的直径范围为1.9~2.4mm，可以产生直径2~3cm，长度为4cm左右的冷冻区域。与射频消融（RFA）类似，冷冻消融也受到热/冷沉效应的影响。靶标的冷冻敏感性取决于其组织成分和附近血管的接近程度。血管可以作为散热器，软骨和结缔组织对冷冻消融的影响相对不敏感等因素可能有利于限制其对相邻气道和其他附近结构的损害。成功的消融通常需要冷冻区在影像学指定的肿瘤区域之外约1cm。经支气管镜冷冻消融已经成功用于治疗中央气道病变，还可以与R-EBUS结合以获得肺结节的诊断组织[40]。但目前关于冷冻疗法的报道很少，主要集中在Ⅰ期NSCLC方面。Yamauchi等[41]回顾性分析了34例平均直径为1.4cm、组织学证实为Ⅰ期肺癌的结果。在中位随访23个月后，仅在一个患者中观察到局部肿瘤进展。中位总生存期为68个月，2年和3年无病生存率分别为78%和67%。在另一项研究中，Moore等[42]研究了低用力呼气量的45例患者的冷冻疗法。平均肿瘤直径为1.9cm，每单位肿瘤直径的探针数为1.4探针/cm。其局部和区域复发率合计为36.2%。5年总生存率和无进展生存率分别为67.8%和87.9%。Wang等[43]治疗了例肺部结节患者，个病灶位于外周，平均直径为(4.3±0.2)cm；在治疗后监测1周内可观察到坏死性空洞的发展，并且86%的肿瘤在6个月时表现出稳定或部分缓解；主要的不良反应包括12%的气胸率，2例有喉返神经和肱神经损伤。但目前仍需要前瞻性和随机对照研究来进一步验证。7．直接注射药物：与全身化疗相比，将化学治疗剂直接注射到肿瘤中具有许多优点，包括将药物精确递送至肿瘤，肿瘤内局部药物浓度显着升高，不良反应相对小等[44]。目前，支气管镜下直接注射化疗药较多用于阻塞性中央气道恶性肿瘤的治疗。注射药物主要包括顺铂、对甲苯磺酰胺（PTS）等，但反应率波动较大。Mehta等[45]对22例接受顺铂内注射的恶性中心气道狭窄患者进行回顾性分析，反应率为71.5%，且没有明显不良反应。Li等[46]进行了多中心临床研究，对90例严重中心气道狭窄的NSCLC患者进行持续PTS注射直至肿瘤直径缩小50%以上，治疗后7d客观缓解率为48.9%，30d为29.6%。尽管理论上通过支气管镜向周围性肺恶性肿瘤注射化学治疗剂是合理的，但仍需要进行大规模、多中心的随机对照研究对其安全性和有效性加以验证。同时，针对不同类型、大小、位置的肿瘤，具体化疗药物类型、剂量、注射时机及速度等都需要加以明确。三、总结
目前支气管镜引导下治疗周围型肺恶性肿瘤大部分还处于实验研究过程中，如果要将其实际应用于临床工作中，我们必须需要考虑治疗手段的安全性及有效性。首先，安全性方面，治疗方法导致的细胞死亡区域的大小是最为关键的因素，即明确不同的剂量以及处理时间与实际消融效果的量效关系。此外，对周围正常组织和结构的影响也同样重要，例如微波消融是否会促进周围血管产生血栓、周围正常组织有无冷、热损伤等都需要实验明确。而治疗的稳定性、准确性、可重复性以及有无严重或致死性不良反应也不容忽视。有效性方面，需要对病变处行组织切片明确其局部治疗效果，更为重要的是定期进行影像学的复查评估获取远期疗效数据。此外，经支气管镜治疗周围型肺癌存在潜在的伦理问题，一旦不能充分治疗早期肺癌，其风险很大。经支气管镜治疗可以集诊断和治疗于一体,但目前尚未找到成像引导技术和消融治疗技术在不同情况下的最佳组合。未来随着技术的不断发展和研究的不断深入，经支气管镜治疗周围型肺癌将成为可能。
参考文献（略）
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