第65例
病例分享：医院医院指导老师：医院医院点评专家：医院HER2阳性乳腺癌素被称为“最凶险的乳腺癌”，是乳腺癌中进展快、易复发转移且预后不良的一类。抗HER2治疗的应用，显著改变了这类患者的疾病进程，使得患者长期生存成为可能。因此对于HER2阳性的乳腺癌患者，应依照指南进行规范化抗HER2治疗，尤其是在晚期疾病阶段，抗HER2应贯穿始终。
佟仲生主任医师、教授、研究生导师医院乳腺肿瘤内科科主任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员天津医学会肿瘤学分会委员担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委
贾晓晨医学硕士、住院医师医院医院肿瘤内科（乳腺）毕业于天津医科大学临床七年制
基本情况
患者女性，45岁，未绝经。
既往手术及辅助治疗
年2月，患者发现左乳下方肿物，乳头血性溢液，未重视，肿物逐渐增大。年5月16日，于外院行左乳改良根治术，切除肿物约3.0cm×2.5cm；会诊术后病理为（左）乳浸润性导管癌，Ⅱ级，（左腋）淋巴结5/21，ER（80%），PR（70%），HER2（3+），Ki-67（35%+），p（膜+），E-cad（膜+）。术后诊断：左乳浸润性导管癌，T2N2M0，ⅢA期，分子分型：luminalB样型（HER2阳性）。
年5月至年6月，行TE方案（TXTmg+EPImg）化疗2个周期，因骨髓抑制中断化疗。年7月行锁骨上野、左侧胸壁野放疗，DT50Gy/25f。年7月至年11月接受他莫昔芬辅助内分泌治疗；年11月至年3月，行亮丙瑞林+他莫昔芬治疗。年3月，影像学诊断进展，无病生存期（DFS）为34个月。
第一次进展
年3月，患者出现干咳，外院行胸CT：双肺转移瘤；合并右肺癌性淋巴管炎，左侧胸腔积液。年4月17日，首次就诊于我院，行胸+上腹CT检查发现双肺多发转移；多发骨转移；肝脏多发转移；腹膜后多发淋巴结转移；心包积液；胸腔积液。ECT检查发现多发骨转移。诊断为左乳癌术后，肝、双肺、骨及多发淋巴结转移、心包积液。年4月26日至年8月，接受一线TCbH方案治疗6个周期：曲妥珠单抗首次剂量8mg，6mg/kg维持；TXTmg，CBPmg，同时接受唑来膦酸治疗。疗效评价为CR，PFS为5个月。
第二次进展
年8月至年3月，接受二线曲妥珠单抗+亮丙瑞林+来曲唑治疗，疗效评价为PD，PFS为7个月。年3月发现右乳及右腋下肿物，年3月14日，行右乳癌改良根治术，术后病理：右乳浸润性导管癌，II级，肿物最大径约3cm，LN17/22（腋窝17/22，腋尖部），免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（3+）。我院会诊病理：浸润性癌，ER1%，PR1%,HER2（3+），Ki-67（10%~30%），p%，E-cad+，p膜+，见较多脉管癌栓，区域淋巴结见转移癌17/23+，软组织+。EMA癌巣内（+），CD31、CD34、D2-40提示脉管癌栓，s-（-）。诊断为：1.左乳癌术后，肝、双肺、骨及多发淋巴结转移、心包积液；2.右乳癌术后，浸润性导管癌，T2N3M1，Ⅳ期，分子分型：HER2阳性型。
第三次进展
年3月至年11月，在外院接受三线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+亮丙瑞林+来曲唑治疗，疗效评价PD，PFS为7个月。年11月在外院行胸腹
平扫CT检查，发现双肺多发条索；胸骨、胸椎、双侧肋骨及部分腰椎多发转移；肝脏多发低密度灶，较前增大。颈部彩超：右侧颈部V区（0.9cm×0.8cm）及右侧锁骨上（1.4cm×1.1cm），多发淋巴结转移。年11月12日，再次就诊于我院，我院CT：肝脏多发转移（与月10日CT对比）；双心包积液、胸腔积液；部分淋巴结增大；内乳区结节减小；肺结节有所缩小（与年4月对比）。
第四次进展
年11月至年4月22日，行四线PTH方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇脂质体mg）治疗，疗效评价为PR，PFS为6个月。年4月行颈+胸+上腹CT检查，与年3月27日CT相比，肝内部分结节增大，余整体未见明显增大。年5月至今，接受吡咯替尼mg+卡培他滨1.5gbid治疗，耐受性可，目前尚未进行疗效评价。
总结
患者绝经前女性。年行左乳腺癌改良根治术，病理示：左乳腺浸润性癌，3.0cm×2.5cm，SBRII级，腋窝淋巴结转移5/21枚。免疫组化结果：ER（80%），PR（70%），HER2（3+），Ki-67（35%）。术后行2周期多西他赛联合表柔比星（TE）方案辅助化疗，辅助放疗和内分泌治疗。年3月发现多发肺、骨、肝脏转移，行6周期TCbH方案治疗进展；接受二线曲妥珠单抗+亮丙瑞林+来曲唑治疗。年3月发现右侧第二原发癌，行右侧改良根治术，肿物最大径3cm，SBRII级，腋窝淋巴结转移5/21枚，ER（-），PR（-），HER-2（3+）。年2月接受三线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+亮丙瑞林+来曲唑治疗；年11月再次PD，后接受四线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇脂质体治疗。
点评专家
孙涛主任医师、教授、博士生导师医院乳腺内科主任中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会理事会理事中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员会常务委员中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组长中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
点评
患者绝经前女性，HER2阳性LuminalB型乳腺癌，接受了手术、放疗、辅助化疗和内分泌、晚期多线解救化疗靶向治疗。分析患者年龄、手术病理和既往治疗等情况，结合美国NCCNV1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（）》分析可知，患者在治疗过程中，存在以下关键环节：
1、遵循指南接受辅助抗HER2治疗
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，其绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关。乳腺癌治疗无论处于什么阶段，对于有HER2阳性过表达的肿瘤患者，抗HER2治疗都是必要选择。20年来，抗HER2靶向治疗取得了显著成就，多种靶向治疗药物陆续获批上市。国内外的大样本回顾数据显示，抗HER2治疗的基石类药物曲妥珠单抗的治疗显著降低了乳腺癌复发风险，进而延长乳腺癌患者的生存时间。根据NCCN指南和CSCO指南，1年曲妥珠单抗已经成为HER2阳性患者辅助治疗的标准。患者存在复发高危因素，淋巴结多发转移、HER2过表达以及肿瘤较大，应给予强化的辅助治疗。然而在辅助治疗阶段患者未接受抗HER2治疗，且化疗方案为TE，因不良反应可以更换为EC-T等方案，但患者中停化疗后行辅助内分泌他莫西芬治疗，于1年半后才强化为OFS联合他莫西芬，之后很快出现疾病复发进展。通过这个病例提示，抗HER2治疗是HER2阳性辅助治疗的基石，强化化疗和内分泌治疗对于降低复发和转移也至关重要。尤其是对于高危患者强化治疗不可忽视，目前基于APHINITY研究和ExtNET研究，双靶强化能进一步降低高危患者的复发率。其中APHINITY研究探索在化疗和曲妥珠单抗治标准治疗基础上进一步联合帕妥珠单抗的疗效，结果显示双靶治疗显著提高iDFS，双靶向对比单用曲妥珠单抗可以降低19%的浸润性复发风险。进一步进行亚组分析显示淋巴结阳性和激素受体阴性亚组获益更多。目前，帕妥珠单抗也已经在中国获批用于HER2阳性患者辅助治疗。上述患者术后分期为T2N0M0，ⅢA期，根据CSCO指南推荐，可以考虑接受AC-TH+P方案治疗。辅助阶段接受强化抗HER2治疗，有望降低患者的复发风险。未来随着医保政策的更新，帕妥珠单抗若能纳入医保范围，将有更多HER2阳性高危乳腺癌患者从中“妥妥”双靶治疗中获益。
2.复发转移阶段，抗HER2治疗贯穿始终
HER2阳性晚期乳腺癌最近几年也取得了很多突破。临床实践中，HER2阳性患者的生存期也已逐步延长。在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗上，CLEOPATRA研究显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇显著提高OS15.7个月，已经成为国际上HER2+MBC一线标准治疗；在年ASCO大会上，进一步更新了CLEOPATRA研究最终的OS结果。结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇仍具有显著的生存获益，中位OS分别为57.1个月vs40.8个月（绝对差值16.3个月；HR0.69；95%CI：0.58-0.82）；两组的8年OS率分别达到37%和23%。此外，妥妥双靶方案用于中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PUFFIN研究结果也在今年ASCO大会发布，在中国晚期HER2阳性患者中中使用帕妥珠单抗同样可以带来很大的获益，对中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗具有重要的指导意义。在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗上，EMILIA研究显示T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨显著延长OS4个月，已经成为国际上HER2+MBC二线标准治疗。患者在辅助治疗阶段未接受抗HER2治疗，很快出现疾病复发进展，因此，在晚期治疗阶段，应该和患者进行充分的沟通，强调抗HER2治疗的重要性。根据病理结果提示患者为双侧原发乳腺癌，即使HR状态有所差异，HER2都报告为过表达，因此在患者晚期阶段的治疗过程中，坚持全程抗HER2治疗，双靶联合化疗的方案，尽早使用，疗效可能更优，后续可考虑更换为不同作用机制的抗HER2小分子抑制剂联合化疗等。
参考文献1.vonMinckwitzG,ProcterM,deAzambujaE,ZardavasD,BenyunesM,VialeG,etal.AdjuvantPertuzumabandTrastuzumabinEarlyHER2-PositiveBreastCancer.NEnglJMed;(2):-.
2.SwainSM,BaselgaJ,KimSB,RoJ,SemiglazovV,CamponeM,etal.Pertuzumab,trastuzumab,anddocetaxelinHER2-positivemetastaticbreastcancer.NEnglJMed;(8):-34.
3.End-of-studyanalysisfromthephaseIII,randomized,double-blind,placebo(Pla)-controlledCLEOPATRAstudyoffirst-line(1L)pertuzumab(P),trastuzumab(H),anddocetaxel(D)inpatients(pts)withHER2-positivemetastaticbreastcancer(MBC).ASCO，abs.
4.AphaseIII,randomized,double-blind,placebo(Pla)-controlledstudyofpertuzumab(P)+trastuzumab(H)+docetaxel(D)versusPla+H+DinpreviouslyuntreatedHER2-positivelocallyrecurrent/metastaticbreastcancer(LR/MBC)(PUFFIN).ASCO，abs.
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