病例1详情
41岁女性，年10月诊断为右侧乳腺癌，随后行乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术。国际抗癌联盟(UICC)TNM分级为IIA期(T2N0M0)。病理结果为乳头状管状腺癌，雌激素受体(ER)和孕激素受体(PgR)阳性，人上皮生长因子受体2型(HER2)阴性。
图1显示了该患者自年10月出现肝转移以来的临床病程及肿瘤标志物的显著变化趋势。患者口服他莫西芬（抗雌激素药物，20mg/kg/天）作为术后辅助激素治疗。术后16年10个月，CT发现肝脏肿块(图2A)，经肝活检诊断为乳腺癌肝转移。随后患者接受激素治疗，口服阿那曲唑(芳香化酶抑制剂，1mg/kg/天)。
化疗方案：
每3周4疗程的TC方案（多西他赛水合物+环磷酰胺水合物）；其中，多西他赛水合物，静脉滴注75mg/m2第1天;环磷酰胺水合物，静脉滴注mg/m2第1天；
随后是每3周4疗程的EC方案（盐酸表柔比星+环磷酰胺水合物）；其中，盐酸表柔比星静脉滴注60mg/m2第1天；环磷酰胺水合物静脉注射mg/m2第1天。
图1患者的临床病程及肿瘤标志物变化趋势
AI为芳香化酶抑制剂；EC为盐酸表柔比星+环磷酰胺水合物；EM为甲磺酸艾日布林；MA为马醋酸甲羟孕酮；Rad为放射治疗；RF-HT为射频热疗；TAM为他莫昔芬；TC为多西他赛水合物+环磷酰胺水合物；CEA为癌胚抗原(＜5.0ng/mL)；CA15-3为癌抗原15-3(＜25U/mL)
图2增强E-CT及PET-CT影像所示肝转移灶的变化。术后16年10个月E-CT发现肝转移灶(白色箭头)(A)，2年后E-CT确认为占位性病变(白色箭头)(B)，PET-CT未见该区域异常代谢(白色箭头)(C)
2年2个月后出现肝转移,CT显示肝脏段8占位性病变(图2B),但PET-CT检查并未在此处发现异常代谢(图2C),表明肝脏转移灶没有侵袭能力。图3-1骨转移在PET-CT、MRI、骨显像中的变化。年12月PET-CT(A)及MRI(B)示第三腰椎(白色箭头)骨转移。
然而，术后21年2个月，PET-CT及MRI显示第三腰椎有骨转移(图3A、3B)。随后患者接受了第三腰椎转移灶的调强放射治疗(39Gy/13Fr)和螺旋断层放疗。先后口服他莫昔芬、阿那曲唑作为辅助激素治疗。图3-23年10个月后，PET-CT(C)显示第三腰椎未见异常聚集(白色箭头)。年6月骨显像未见第三腰椎异常积存，无其他骨转移(D)。
术后25年，PET-CT显示在接受放疗的第三腰椎未见异常代谢(图3-2)。然而，新的复发出现在了与之前的肝脏转移病灶不同的部位(图4A)。因此，每4周给予帕博西尼(CDK4/6抑制剂)化疗联合来曲唑激素治疗(口服帕博西尼,mg/kg/天，连续21天，休息7天；口服来曲唑，2.5mg/kg/天，连续28天)。
2个月后肿瘤标志物CEA/CA15-3水平升高，于是激素治疗改为口服醋酸甲羟孕酮(黄体酮，mg/kg/天)，但抗肿瘤效果较差。患者肿瘤标志物水平持续升高，1个月后改为每3周甲磺酸艾日布林化疗（静脉滴注1.4mg/m2，第1天和第8天）。
图4新发肝转移瘤的E-CT影像学变化。手术25年后，E-CT(A)显示新出现的肝脏转移(白色箭头)。给予甲磺酸艾日布林8个月后E-CT显示肝转移灶没有缩小(B)。接受30个循环射频热疗法(C)(白色箭头)后的E-CT图像显示肝转移灶逐渐缩小。
给药8个月后，肿瘤标志物有所下降，但肝转移灶没有缩小(图4B)。年6月骨显像示第三腰椎未见明显异常(图3D)，此后未见骨转移。
年11月，因为肿瘤标记物水平没有下降，而且持续出现虚弱、疲劳、脱发等不良事件，患者拒绝继续化疗。
随后，患者要求射频热疗。射频热疗每周进行一次，照射40分钟，使用8MHz射频电容加热设备(ThermotronRF-8)。照射输出量持续增加，直到出现疼痛等并发症，随后减少输出量，疼痛消退后再增加输出量，以此循环。
患者接受了30个周期的射频热疗，没有明显的不良事件，CT扫描显示肝转移灶缩小(图4C)。肿瘤标志物在射频热疗开始后逐渐下降，并保持低水平。此后，患者没有肿瘤转移或复发的迹象。
病例2详情
42岁女性，年7月诊断为左侧乳腺癌，随后接受了象限切除术和腋窝淋巴结清扫术。图5为该患者自年1月出现肺转移和胸膜播散以来的术后临床病程及肿瘤标志物的显著变化趋势。
图5患者2自年1月以来的临床病史和肿瘤标志物的明显变化趋势
UICC的TNM分期为IIB期(T2N1M0)，ER、PgR、HER2分别为高阳性、中阳性、阴性(图6A，术前CT图像)。由于手术切缘呈阳性，故行二次手术（改良根治性乳房切除术）。二次手术切除标本的组织病理学检查发现了4个孤立的肿瘤。最后病理诊断为乳腺癌硬癌及乳头状管状腺癌。术后行6个疗程的EC方案化疗，随后每4周注射紫杉醇（PTX，静脉滴注80mg/m2第1、8、15天）2个疗程，直到年2月。同时，口服他莫昔芬作为辅助激素治疗，然后口服阿那曲唑。第一次手术后3年8个月、4年4个月，两次观察到胸壁局部复发(图6B、6C)。图6原发性乳腺癌与复发性病变的E-CT影像分析。年7月(A)的E-CT显示为原发性乳腺癌(白色箭头)。第一次手术后3年8个月(B)和4年4个月(C)的E-CT显示左侧胸壁复发性病变(白色箭头)。
随后将复发病灶切除，术后接受阿那曲唑激素治疗。第一次手术6年9个月后，CT(图7A)示肝转移(段6)，因此，患者接受氟维司群治疗(17β-雌二醇类似物，肌肉注射mg/kg，第1、15、29天，此后每28天注射一次)。
6个月后，CT示双侧肺多发转移，肝转移灶增大(图7B)，骨显像示右侧第六肋高聚影(图7C)，诊断为骨转移。因此，抗肿瘤治疗改为口服S-1(5-氟尿嘧啶前药)化疗(每天两次，剂量mg/kg/天，连续28天，然后休息14天)。
化疗2年1个月后，CT示肝、肺转移灶消失(图7D)，骨显像未见异常聚集(图7E)。
图7肝转移在E-CT的变化和骨转移在骨显像的变化。第一次手术后6年9个月的E-CT显示肝转移(白色箭头)。6个月后，E-CT(B)示肝转移增大(白色箭头)，骨显像(C)示右第六肋骨转移(黑色箭头)。经口服S-1化疗2年零1个月后，CT(D)和骨显像(E)显示肝和骨转移均消失。
在无病6个月后CT未见新的肝、肺转移，但由于左胸膜增厚及胸腔积液，故诊断为左侧胸膜播散(图8A)。随后化疗由口服S-1改为每3周注射甲磺酸艾日布林(静脉滴注1.4mg/m2，第1天和第8天)。
5个月后，CT示左侧胸腔积液及胸膜增厚消失(图8B)，未见新的转移灶。因此，继续应用甲磺酸艾日布林化疗20个月。第二次无病状态1年3个月后，CT再次显示左侧胸腔积液，左肺舌叶可见结节状影(图8C)。
化疗改为每4周1次PTX（静脉滴注90mg/m2，第1、8、15天）和贝伐珠单抗（血管内皮生长因子，静脉滴注10mg/kg第1、15天）。PTX+贝伐珠单抗化疗6个疗程后，CT显示左侧胸腔积液增多，左肺舌叶结节影增大，左侧脏层胸膜增厚(图8D)。患者被诊断为复发性胸膜播散。
图8胸膜积液、胸膜增厚及肺转移的CT表现。年5月E-CT(A)示胸腔积液(白色箭头)、胸膜增厚(白色箭头)。5个月后的E-CT(B)显示胸腔积液消失及胸膜增厚。年1月CT(C)再次观察到左侧胸腔积液(黑色箭头)，左肺舌叶出现结节样影(黑色箭头)。年9月CT(D)示胸腔积液增多(黑色箭头)，结节影增大(黑色箭头)。射频热疗后的E-CT显示肺转移消失(黑色箭头)和胸腔积液减少(黑色箭头)。
随后化疗改为吉西他滨（GEM，静脉滴注0mg/m2第1天和第8天），每3周进行一次，但由于出现严重食欲不振、身体不适等不良事件，导致无法继续进行GEM化疗。
两个月后，化疗改为XC方案，即口服卡培他滨（5-氟尿嘧啶前药，mg/kg/天)和环磷酰胺水合物(mg/kg/天)，均为服用连续14天，然后休息7天。
化疗的同时开始射频热疗（每周1次，8MHz射频电容加热设备照射40分钟）。照射输出量持续增加，直到出现疼痛等并发症，随后减少输出量，疼痛消退后再增加输出量，以此循环。
在接受25个周期的射频热疗后，CT显示肺转移消失，胸腔积液减少(图8E)。CEA和CA15-3在开始射频热疗和XC化疗后逐渐降低，之后持续保持低水平。此后，患者没有肿瘤转移或复发的迹象。
病例讨论
热疗通常用来辅助放疗、化疗或放化疗，最近又加入到免疫治疗和基因治疗方案中。最近的研究证实了射频热疗对乳腺癌的疗效[1-3]。在本报告中，医生描述了2例热疗显示出一定效果的病例（采用年10月引进的8MHz射频热疗设备联合化疗，无严重不良事件发生），这2名患者在各种手术、化疗和放疗后仍继续患癌。第一例患者在乳腺癌根治性切除术后27年的化疗、激素、放疗过程中出现骨转移和肝转移。最终，她无法忍受化疗带来的多重不良反应，改为仅接受射频热疗，结果肿瘤标记物下降，肝转移灶缩小。在第二例中，患者接受了一种特殊形式的多发性复发乳腺癌的治疗性切除术。她接受了多种化疗和激素治疗，但有2次局部复发和多发性转移。最后，她同意了射频热疗结合化疗治疗最后的肺转移和胸膜播散。目前肿瘤标志物持续下降，CT示肺转移灶消失，胸膜播散改善。在接受射频热疗后，她的胃口有所恢复，活动范围和信心也有所增加。射频热疗的原理推测
热疗利用了癌细胞的热敏感性，将身体暴露在42摄氏度或更高的温度下，对肿瘤造成杀伤作用。虽然癌细胞可能不会因为热疗而直接死亡，但可能变得对放疗或某些化疗药物更敏感，从而可降低剂量[4]。许多复发乳腺癌的术后患者接受了许多其他治疗，包括放疗和化疗。这些治疗增加了不良事件的风险，并导致了癌细胞的耐药性[5]。Datta等在一项荟萃分析中指出，对接受过放疗的复发乳腺癌患者使用射频热疗，其肿瘤完全缓解率为66%[6]。有综述解释,局部加热肿瘤可以引起抗肿瘤免疫反应,通过增加表面MHC-I类链相关基因A(MICA)或MHC-I类的表达和释放热休克蛋白（和/或外泌体）使肿瘤细胞刺激免疫系统。此外，直接激活肿瘤内的免疫细胞如自然杀伤细胞、CD8+T细胞和树突状细胞也可以诱导抗肿瘤免疫应答[7,8]。这些研究表明，热疗通过刺激癌症患者的免疫系统，提高了抗肿瘤治疗的敏感性。参考文献
[1]HadiF,TavakkolS,LaurentSetal:Combinatorialeffectsofradiofrequencyhyperthermiaandradiotherapyinthepresenceofmagneto-plasmonicnanoparticlesonMCF-7breastcancercells.JCellPhysiol,;:–35[2]WareMJ,Krzykawska-SerdaM,Chak-ShingHJetal:Optimizingnon-invasiveradiofrequencyhyperthermiatreatmentforimprovingdrugdeliveryin4T1mousebreastcancermodel.SciRep.;7:[3]LuoJ,WuX,ZhouFetal:Radiofrequencyhyperthermiapromotesthetherapeuticeffectsonchemotherapeutic-resistantbreastcancerwhen