间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是肺癌的驱动基因突变之一。ALK融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中占比约3%-7%。ALK基因原本在肺部不表达，与伴侣基因发生融合后，使ALK基因获得激活表达。目前已经确定了20多个ALK融合Partner基因，其中EML4-ALK融合最常见，约占ALK融合的29%至33%，其他融合基因还有PTPN3、TFG、KIF5B、KLC1、STRN、TPR及HIP1基因等。
案例一.
携带CDCA7-ALK，FSIP2-ALK和ALK-ERLEC1融合的肺腺癌患者，该患者对克唑替尼应答良好
患者为51岁男性。
年初｜由于出现无明显诱因咳嗽、咳白色黏液痰等病症而就诊。胸部CT提示右肺下叶炎症，右肺下叶团块影，结合穿刺活检病理结果，该患者诊断为肺腺癌。患者接受右肺下叶切除术，术后病理提示肺腺癌，pT2N2M0期。
年1月｜术后接受辅助化疗6个月后复查，胸部CT显示肺部小结节影较前增多。
年6月｜患者再次出现咳嗽、痰中带血、胸痛等症状，复查结果提示肺癌复发伴骨、脑转移。NGS测序结果发现三种ALK重排类型：CDCA7-ALK（丰度22.68%）、FSIP2-ALK（丰度24.06%）和ALK-ERLEC1（丰度33.91%），未检出其他驱动基因。
自年6月患者开始口服靶向药物克唑替尼（mg，每天1次）。患者在服用2个月后达到了PR，复查提示左侧额叶结节周围水肿明显减轻；左肺结节减少，肺门淋巴结缩小，疗效评估见CT影像（图1、图2）
图1.年6月，克唑替尼治疗前基线-胸部CT图
图2.年8月，服用克唑替尼2个月后的胸部CT图-可见左肺结节明显减少，肺门淋巴结缩小
案例二.
携带四种ALK融合形式的ALK阳性患者的肺腺癌患者，且该患者对ALK抑制剂疗效良好
患者为男性，53岁，无吸烟史。因胸闷入院检查。
CT影像学检查显示：右肺中叶肿块，同侧胸膜增厚，软骨下淋巴结肿大。同侧上叶和左第八肋的病变考虑转移性。
胸腔穿刺显示，中等数量的胸腔积液，性质为血性胸腔积液。经脱落细胞学及免疫组织化学(使用VentanaALKD5F3)检查提示患者ALK融合阳性。临床分期为cT4N2M1，Ⅳ期。患者身体状态ECOG评分为0分。
NGS测序结果发现三种ALK重排类型：COX7A2L-ALK（丰度41.2％）、LINC-ALK（丰度34.7％）、ATP13A4-ALK（丰度21.5％）。无其他基因的突变。
患者接受克唑替尼（mg，每天两次）治疗。治疗2个月后，发现疗效为部分缓解（PR）。影像显示肺部病变缩小和淋巴结病变消除。
在12个月的无进展生存期后，患者出现了胸腔积水和皮下结节。
此时进行了胸腔穿刺使用脱落癌细胞进行NGS检测，结果发现新的重排：SLCO2A1-ALK（丰度49.9％）和编码CY基因的错义突变，同时检测还发现，既往三种ALK融合基因的丰度有所提升，COX7A2L-ALK（丰度53.6％）、LINC-ALK（丰度52.4％）和ATP13A4-ALK（丰度33.8％）。
基于上述检测结果，临床更改用药方案，采用每天口服一次塞瑞替尼（mg）进行二线治疗，治疗期间进行CT复查显示：最佳疗效达到PR，PFS时间为7个月。
随后患者再次出现肺部进展，第三次NGS测序后发现：ATP13A4-ALK和SLCO2A1-ALK融合消失；其余融合包括COX7A2L-ALK（33.8％）和LINC-ALK（13.3％）和错义突变CY仍存在。同时我们也观察到，塞瑞替尼在这种复杂的融合情况下依然能够产生较好的疗效。
导致ALK耐药的重要原因之一仍然是ALK酪氨酸激酶结构域的突变，主要发生在21-25号外显子。一代ALK抑制剂克唑替尼对于激酶区基因的ALK基因突变中的很多类型敏感性差，也是导致克唑替尼耐药的原因。
研究表明，克唑替尼的ALK耐药突变包括LM守门突变、CY、GR、SY、GA突变和插入突变Tins等。而二代的ALK抑制剂如塞瑞替尼在ALK激酶区基因的继发突变上表现出广谱的抑制性。对LM、GX、CY、IX、VL、DN、SF、EK、FC等继发突变靶点具有很好的抑制性，目前塞瑞替尼在国内已经正式获批一线，其在年ESMO中公布的新数据来看，在亚洲人群中的中位PFS已经超过36个月，而三年OS率更是达到了93.3%,为患者的长期生存带来更多获益。
[1]ChengzhiCai,YalingLong,etal.CoexistingofCOX7A2L–ALK,LINC–ALK,ATP13A4–ALKandAcquiredSLCO2A1–ALKinaLungAdenocarcinomawithRearrangementsLossDuringtheTreatmentofCrizotinibandCeritinib:ACaseReport
[2]Katayama,R.etal.Therapeutictargetingofanaplasticlymphomakinaseinlungcancer:aparadigmforprecisioncancermedicine.ClinCancerRes21,-.().
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