“肺结核治疗到一定时候容易出现慢性肺曲霉菌病的合并感染，这在临床上多见。”
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MDR-TB流行病学状况
众所周知，我们国内的TB形势相比较国际来说更加严峻，我就不再对这些数据进行赘述。TB仍然是全球前10位死因之一，尽管位列第十位，但是在传染病里它是第一位的，因此TB在全球对人类的威胁依然非常严重。我们结核界的专家都清楚，目前新冠病毒导致的全球死亡人数相比较TB仍然是低的，尽管新冠病毒的传染力强传播力广，而TB的传染性不如新冠病毒强，但是TB是一个古老的疾病，长期来看，TB的致死率和经济负担在慢性传染病里面是非常巨大的。那么从耐多药结核病的流行状况来看，我们国家仍然是重灾区，DR-TB的流行趋势非常严峻。在耐多药和耐利福平的全球流行状况方面来看，我们仅是比俄罗斯要好一些，比其他地方要严重。因此，全球结核病的负担对我们国家来说也是比较严重的，对我们国家造成比较大的威胁。从-年的WHO的报告来看，我们国家的耐多药包括耐利福平的人数，初步统计是在7.3万，实际上我们很多专家认为可能是在10万以上，为什么呢？因为可能存在漏报漏登的情况。所以应该说，我们国家的耐多药病人的存量是比较大的，包括新发现的也比较多，所以这对我们国家来讲是一个挑战，这个挑战也体现在我们的治疗成功率比较低，我们国家的耐多药治疗成功率始终徘徊在50%左右，这个治愈率离WHO的要求还有很大的距离，所以这就是我们所有从事结核病防治工作的医务人员共同努力的目标，力争把我们国家的耐多药结核病控制在一个比较好的范围内，对结核病整体的“消除结核病(ENDTB)策略”做出我们自己应有的努力。
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MDR-TB药物治疗进展
第二部分，我给大家介绍一下药物治疗的进展，因为耐多药病人最关键的治疗好坏、结局如何，是依靠以化疗药物为核心的治疗方案策略，如果这个药物组合或者药物方案不够先进，或者不够科学，那么对病人而言会是非常大的打击，所以从年开始WHO连续不断地更新治疗方案，推出更加有效的药物，其中调整突出的就是利奈唑胺，从利奈唑胺地位的提升来看，已经是非常快速地提升，在我们国内利奈唑胺也用的比较普遍，从最早的年的文献提到用利奈唑胺治疗耐多药结核，是唐神结教授牵头的。医院是在年开始应用利奈唑胺治疗耐多药的病人，也是获得了比较好的效果，尽管有时候病人会发生一些不良反应。为什么会把这样一个针对革兰氏阳性菌的，比较广谱的抗生素作为耐多药结核病的治疗？就是因为它的疗效非常好非常确切，这个方案的治疗效果非常令人满意，所以指南就更新的比较快，地位提升的也比较快。
在孟加拉的短程化疗方案里面，虽然也能够获得比较好的效果，但是在我们国内很多专家认为这个方案对我们国家的病人来说，对我们国家的国情来说，对耐药的现状来说，似乎还不是那么令人满意。尤其是我们在北京胸科出来汇总的也牵头做了孟加拉方案在我们国内的使用情况，我们也参与了这个方案的研究，发现我们有一些病人脱落率比较高，一个原因是病人难以耐受，难以坚持。第二个原因是病人的依从性不好，实施起来非常困难，所以这个方案在医院入组的病人数比较少，这就是现状，所以说一个好的方案能不能够在一个地区，一个国家能够有它的地位，不仅仅是它的疗效要比较好，第二个还要病人的依从性比较高。第三个还要方案更加的科学和合理，这样实施起来才能够获得一个比较好的治疗效果，所以我们国家已经不再非常强调短程的注射含有7种药物的方案的推广，因为前期用药的患者耐受性比较差，相当一部分病人出现一些不良反应。后面美国CDC在年也推出了药物方案的选择，与WHO推出的方案基本上类似，它把利奈唑胺放在第二个首选，即ABC3组药物选择的再提升。年WHO又对耐多药的方案做了一个重大的调整，把利奈唑胺和贝达喹啉同时推到了A组，所以这些药物，包括喹诺酮类药物，都是我们现在非常首选的药物。贝达喹啉现在已经在我们中国上市，但是患者的可获得性和接受能力有限，因为有些地方没有将贝达喹啉纳入医保，所以患者自己要承担医药费用有困难，而利奈唑胺在我们国内的费用也不便宜，现在有患者使用印度仿制药，所以有多种渠道来获得利奈唑胺，而贝达喹啉现在是没有其他的渠道，所以贝达喹啉比利奈唑胺使用起来更加的困难，选择起来了更加的有难度，而B组的药物也是作为我们治疗方案里面必选的药物，尤其是氯法齐明、环丝胺酸。而C组的药物推荐级别比较弱，所以在A组和B组选不齐或者说凑不够的情况下我们才会考虑C组，所以现在治疗方案已经是沿着WHO年的重大调整变化的方案在执行。当然它这个方案里面没有提出是用短程还是用长程的标准，所以这里面也有它的适用指征，基于这样的情况，年，不管是中国防痨协会推出的耐药指南还是中华医学会结核病分会推出的专家共识都针对我们国内患者的实际情况，推出了一个短程治疗方案，和一个是长程治疗方案，这样就比较清晰地让患者在选择上做了一个明确的适应症，非常实用。
当然在治疗耐多药方面，不可否认贝达喹啉的治疗效果，不仅因为他的治疗效果非常好，而且上市的比较快，因此在全球奠定了他的耐多药治疗地位。但是贝达喹啉和利奈唑胺，很多的治疗方案基本上都含有利奈唑胺，也就说明在贝达喹啉治疗耐多药的治愈率高的情况下，利奈唑胺也是一个主要的药物，包括MIX-TB去年推出的含有利奈唑胺和贝达喹啉还有PMR4的一个六个月的治疗XDR的病人疗效非常的显著，也是基于这样的一个背景方案，所以利奈唑胺在目前还是作为耐多药的一个核心药物起主打的作用，也是基于这样的认识，不管是我们国家的指南还是共识都推荐利奈唑胺在耐多药的核心地位。
众所周知，利奈唑胺的作用机制主要是阻止50S向70S合成，导致细菌繁殖受阻，抑制和裂解，所以他跟其他的药物不发生明显的交叉耐药，就是因为它的作用机制比较独特。利奈唑胺的抗菌活性非常强，有很多等级高的文献证据做支撑，含有利奈唑胺的方案治疗MDR和XDR的痰培转阴率也很高。这个是唐神结教授在年左右的病例，那时候还没有贝达喹啉含利奈唑胺的方案，利奈唑胺治疗以后，它的空洞明显的吸收，最后形成小的结合球样的改变，效果非常好。这是我们自己的病人，CT显示多发的空洞，经过含有利奈唑胺方案的治疗以后，病人的空洞基本上是闭现了，虽然肺萎缩，但是空洞闭现痰培转阴，病人也得到了改善，预后比较好。
03
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MDR-TB合并肺部感染的体会
最后就是跟大家谈谈耐多药合并肺部感染的情况，也是很多耐多药的病人最后的结局。如果这个病人没控制好，或者控制好了以后肺的毁损比较厉害，他必然带来不同程度的肺部感染发生的机会，这种情况下对我们临床大夫来讲，要去做出判断，或者做出合适的处理。耐多药合并肺部感染发生的因素比较清楚，包括肺功能的受损、反复使用抗生素导致的菌群失调、呼吸道功能破坏，气道包括粘膜的损伤、长期使用抗痨的药物等等，这些都会导致肺部感染的发生，甚至加重。耐多药的病人发生肺部感染的时候，有时候诊断是比较困难的，主要是因为肺部感染的病原体会表现出多样化和复杂性。什么样的细菌会出现什么样的肺部感染征象，在影像学上是非常难判断的，甚至有时候新发的结核病灶跟结核病的进程也难以判断，再说常见的感染性疾病，它有相对不典型的一方面，尽管很多感染诊断技术，例如查细菌真菌这样的技术的迅猛发展，但是仍然难以在短时间内满足患者需要，所以这也是我们有时候选择困难的原因。肺部感染的影像学体现为多样化和复杂性，这个是我引用的胸科之窗的图片，这八张图看上去都是空洞性病变，但是这八个空洞性病变你没有办法从影像手段第一眼告诉我，可能有一些经验丰富的老师能够猜到一些，但是要百分百猜中的话，不管是影像学的老师还是我们做临床的老师都是非常困难，这就说明细菌感染的影像学，有些时候往往缺乏完全的特征性，感染性疾病要去猜他的影像是什么致病菌感染太难了，需要依靠其他手段来做进一步的支撑。由于时间的关系我就不在这里展开，就是告诉大家出现了耐多药合并肺部感染，它可以形成一个多样性的病原菌感染，以及它的复杂性，这个是我们在临床上会经常碰到的。
在耐多药肺结核考虑肺部感染，多半从细菌感染谱上来看，大概是阳性菌和阴性菌，尤其是阴性菌占的比例比较高，然后再一个是真菌，这个致病菌构成大概是这样。而它发生的危险因素，包括年龄、住院时间长短、合并其他基础疾病、侵入性的操作和抗生素的使用，都会有一些相关的差异。尤其是很多耐多药肺结核有空洞，即使致病菌好了可能还合并不同的感染，特别要注意慢性肺曲霉的感染，这有很多的文献和证据可以支撑。肺结核治疗到一定时候容易出现慢性肺曲霉菌病的合并感染，这个在临床上多见，但是大家有时候不一定能及时诊断出来，这个发生比例是不小的。耐多药结核合并慢性肺曲霉菌病的原因可能是多方面的，真菌本身就是口腔存在的定植菌，定植菌下行之后就变成致病菌，对肺的损伤会进一步加重。这个是我们的病人，他的耐药肺结核出现慢性肺曲霉的感染，他的影像重叠在一起难以辨别，只有非常有经验的老师才会再进一步深究，如果你查到他的GeneXpert(+)，利福平耐药就宣告结束，那么患者存在的另一个肺曲霉菌感染就难以被发现，导致患者达不到痊愈的结局。那么在这样的情况下，我们怎么能够迅速地判断识别出耐多药结核合并肺部感染的病人，我想就这么几个问题：迅速判断有无感染？迅速确定病人的致病菌？如何结合耐多药结核本身治疗方案特点，选用抗生素？疗程多长？这些都是我们临床大夫需要去考虑的现实问题。
所以，建立起耐多药结核病合并肺部感染诊疗规范的流程，是我们需要努力去做到的，那么就表现为，首先你在病人来了以后，你根据临床/检验/病理/影像的特点，如果病人情况危急，你要能够进行经验性治疗。但是经验性治疗不是最终目的，你可能接下来要迅速地确定他的目标治疗，那么你就要通过标本采集，包括支原病原菌检测平台的建立、包括二代测序NGS、包括真菌细菌快速的通过标本的获得，快速的去检测，来圈定他的致病菌可能是什么，这样你才能够确定应该针对什么样的致病菌来做目标治疗。在这种情况下，你还要通过患者整个的转化医学研究平台，通过患者数据库，通过监测当地致病菌耐药的情况，或者你掌握的本院的情况来做病人的个体化治疗，包括血药浓度的监测等等，所以现在在医院，因为是国家感染性疾病中心，我们就是朝着致病菌这一块，我们通过临床，通过呼吸道标本的获得，通过快速介入的平台，再通过我们的检验科对标本的预处理，然后再进一步通过我们测序的平台，或者说我们实验室的平台，来进一步地给患者的致病菌确定一个方向，然后再从药敏的情况、再从血药浓度监测的情况来回答病人治疗的效果，这是一个闭环的情况，所以我们在这方面做了不少的努力，总之目的就是要让我们的耐多药结核的病人尽量不要耐多药结核治疗好之后再出现严重的肺部感染，而让患者的生命受到威胁。还有一部分患者本身来的时候就有非常重的耐多药结核合并肺部感染，这样的病人两个菌都要治疗，尤其是肺部致病菌真菌细菌的感染，更加会对他的生命带来威胁，在这种情况下，你必须快速的给患者做出肺部感染的诊断，然后实施他的目标治疗，最后到他的个体化的治疗，因为我们很多结核药，既有抗细菌的作用，又有跟其他的抗生素，比如说跟真菌药会发生拮抗现象，或者是增加它的药物毒性反应的情况，所以需要我们开展血药浓度监测，了解药物毒副作用的避免，药物相互作用的处理，才能够让患者获得更好的治疗效果。
今天利用将近半小时的时间给大家一起学习耐多药肺结核合并肺部感染，分享我们是采用什么样的策略思路来处理这样的病人。当然耐多药结核的病人，首先是他的治疗方案，因为他的方案决定了他的转归，那么他合并肺部感染时处理正确决定了这个病人可以降低他的死亡率，是非常具有临床的现实意义的，所以今天讲的这点东西呢，由于我们结核科医生实际上对肺部感染的处置和研究，不如呼吸科医生或者甚至感染科医生那么的专业，但是这个问题，特别是合并呼吸道肺部的感染，这必须是我们结核科医生，从事结核病的医生必须要掌握的，必须要像呼吸科医生像感染科医生一样有经验有策略来把它处理好，这样的话才可以挽救更多的耐多药结核的患者。今天给大家讲的这些，也是通过我们自己的临床病例，或者通过临床碰到的问题，给大家做的一些交流，讲的不对的地方，请各位老师批评指正，谢谢！
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