专题笔谈·中国结核病诊治进展
中国结核病诊疗现状及展望
李亮，许绍发
首都医科医院
北京市结核病胸部肿瘤研究所
中国实用内科杂志，，35（8）：-
关键词:结核病；结核分枝杆菌
Keywords:tuberculosis；mycobacteriumtuberculosis
作者简介李亮，主任医师。医院副院长，中国疾控中心结核病防治临床中心副主任。兼任中华医学会结核病学分会候任主任委员。主要从事结核病防控工作。先后承担国家“十一五”“十二五”科技重大专项等课题20余项，发表文章30余篇，主持编写或翻译图书10余部。结核病(TB)是全球最主要的传染性疾病之一。据世界卫生组织(WHO)《全球结核病年度报告(年)》报告，年全球新出现TB患者万，死亡万。中国是全球22个TB高负担国家之一，TB患者数量占全球12%，仅次于印度[1]。下面将简述我国TB的流行病学、诊疗现状及展望。
1我国TB流行现状
据WHO估计，我国年TB患病率为90/10万，发病率为70/10万。据此估计我国年TB患病人数为万，发病人数为98万[1]。我国于年开展了第五次TB流行病学抽样调查，发现≥15岁人群中肺结核患病率为/10万，传染性肺结核患病率为66/10万。据此估计我国现有活动肺结核万，痰涂片阳性肺结核72万，痰细菌培养阳性肺结核万[2]。肺结核发病和死亡人数始终占我国甲乙类传染病网络报告的前两位。
2我国TB诊疗现状
2.1结核感染诊断
潜伏性结核感染(LTBI)是预防以及临床工作中的常见问题和难题。目前我国常用的用于LTBI诊断的技术包括以下几个方面。
2.1.1结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验PPD试验应用于结核感染诊断已经余年了。时至今日，它仍是我国诊断结核感染的最常用工具。然而，几个因素影响其结果的解释和应用：(1)PPD的组成以及试验机制仍不是很清楚。(2)结核分枝杆菌(MTB)感染、接种卡介苗或非MTB感染都可引起PPD试验阳性。(3)通过PPD试验结果诊断MTB感染，但不能确定这种感染发生的时间。(4)通过PPD试验结果诊断MTB感染，但不能确定该人体是否最终会发病(成为活动性TB)。因此，用PPD试验判断MTB感染存在较大局限。
2.1.2γ-干扰素释放试验(IGRA)近年来，IGRA在国内外使用越来越广泛。其原理是：若人体感染MTB，当人体受MTB特异抗原刺激后，其血液中T淋巴细胞就会释放γ-干扰素(γ-IFN)；若未感染MTB，当人体受MTB特异抗原刺激后其血液中T淋巴细胞就不会释放IFN-γ。MTB特异抗原主要是ESAT-6以及CFP-10。与PPD试验比较，其最大优势是，由于刺激的抗原为MTB所特有，其结果阳性基本可以排除卡介苗接种或非MTB感染。因此，IGRA的特异度更好。IGRA阳性意味着曾经感染过MTB，但何时感染、感染后是否发展成为活动TB，IGRA也不能给我们答案。
为了更规范使用IGRA，WHO年发布《中低收入国家IGRA使用政策建议》认为：(1)在TB中低收入国家尤其是人免疫缺陷病毒(HIV)合并TB高负担地区开展IGRA缺乏有力证据。(2)IGRA和结核菌素皮肤试验(TST)都不能准确预测个体感染MTB后发展为活动性TB的风险。(3)IGRA和TST都不应用于活动性TB的诊断。(4)和TST相比，IGRA更昂贵，技术更复杂。因此，不建议在资源有限地区将IGRA替代TST作为公共卫生干预措施[3]。
年中华医学会结核病学分会组织专家首次制订了《γ-干扰素释放试验在中国应用的建议》。该建议提出如下共识：(1)IGRA可用于诊断MTB感染，但不能区分活动性TB和LTBI，也不能准确预测LTBI发展为活动性TB的风险。(2)IGRA对疑似TB患者具有辅助诊断作用，IGRA阴性结果对排除MTB感染有一定帮助。(3)IGRA用于筛查LTBI时不受卡介苗接种的影响，较少受到非MTB感染影响，但IGRA不适用于流行病学筛查，不推荐以IGRA替代TST用于健康人群公共卫生干预中的筛查手段。(4)IGRA在HIV感染人群中筛查LTBI的敏感度优于PPD试验，但在其他人群中的检测效率尚须进一步研究[4]。
2.2TB诊断技术
目前我国常用的TB诊断技术主要包括5类，即细菌学诊断、分子生物学诊断、病理学诊断、影像学诊断以及血清学诊断。
2.2.1细菌学诊断主要包括痰涂片、痰培养及药物敏感试验。
(1)痰涂片。痰涂片检查是最古老也是目前仍在广泛使用的TB诊断技术。该技术具有廉价、快速、方便、简单等优势，广泛用于TB诊断、传染源筛查以及疗效判定等方面。我国每年发现的80多万新TB患者主要靠痰涂片诊断。然而，痰涂片也存在不足：①阳性率不高，仅为20%~30%。②涂片结果受到痰液性质、痰中细菌数量、涂片技术、染色技术以及镜检技术等影响导致易出现假阴性。③涂片不能区分MTB以及非MTB。我国非MTB已占22.9%[2]。
(2)痰培养。痰培养技术被WHO称为TB诊断“金标准”。作用与痰涂片类似，但更具有几个优势：①痰培养一旦阳性并通过菌种鉴定，就可判断为MTB。②阳性率较痰涂片要高10%左右。③培养后的菌株可以继续进行药物敏感试验进而确定是否耐药。传统的痰培养技术是固体培养(如改良罗氏法)，但培养时间较长，一般4~8周出结果。目前我国地市级TB实验室中仅约30%可以开展痰培养。这也是制约我国开展耐药TB控制的一个重要因素。近年来，液体培养技术发展较快。其主要优势是培养时间可缩短到1周，且其质量控制更易进行。但较高的价格以及较易出现污染是其两大不足。目前仅在较大型实验室能够开展。
(3)药物敏感试验。是判断一种抗结核药物是否被耐药的主要诊断手段，也是我国目前最主要的判断耐药TB的工具。传统药物敏感试验是建立在痰培养阳性基础上。对培养出的MTB，分别放入不同的抗结核药物。若MTB死亡，则表示对这种药物敏感；若不能被杀死，则表示对该药物耐药。传统的药物敏感试验方法存在两大不足，一是所需时间长，一般需要4周；二是是否耐药与使用的抗结核药物浓度关系密切，不同的抗结核药物浓度导致的耐药结果可能不一样。目前二线抗结核药物的药敏试验均存在可靠性以及可重复性不足的问题。
2.2.2分子生物学诊断近年来，分子生物学在TB诊断中的应用越来越广泛，其最大特点是快速和方便。目前主要技术包括：
(1)线性探针技术以及基因芯片技术。两者原理相似，均通过聚合酶链式反应(PCR)寻找MTB特有DNA片段及耐药突变基因。目前国内外均有商业化产品。主要特点：①能诊断TB及非MTB病；②能诊断耐多药结核病(MRDTB)；③检测时间较短(5~8h)；④特异度及敏感度较高，达80%~90%或以上。不足之处：①价格较高；②目前仅能检测异烟肼以及利福平耐药；③对实验室环境以及工作人员水平要求较高。
(2)实时荧光定量PCR。是近年来WHO向全球极力推荐的诊断技术，也是近年来TB诊断技术进展的主要亮点之一。主要特点：①快速：90min就可得到结果，是目前TB分子生物学诊断技术中最快者之一；②安全：从标本处理到出结果在密闭仪器中进行，生物安全性极高；③可以诊断TB、非MTB以及利福平耐药；④特异度及敏感度较高，均90%。不足之处：①价格较贵；②仅能诊断利福平耐药。实时荧光定量PCR的应用为TB以及耐药TB的诊断带来曙光[5]。
2.2.3病理学诊断病理学诊断是通过大体和镜下观察病变组织的病理形态学改变来获得诊断结果，具有针对性强、准确性高等优势，是TB确诊的重要手段。长期以来，病理学是除细菌学外另一种TB诊断的“金标准”。人们往往把手术标本或局部穿刺标本进行病理学检查从而帮助诊断，因而使用范围受到限制，医院应用不多。随着取得标本技术的提高，大量的标本可以通过穿刺等技术获得，为病理诊断带来新方向。近年来，一些新的技术开始应用于病理学诊断，如通过病理标本中MTBDNA检测来诊断TB以及与非MTB病进行鉴别，为TB的诊断带来新方法和更多选择[6-7]。
2.2.4影像学诊断影像学诊断目前仍是诊断痰细菌培养阴性肺结核的主要手段。在基层机构X线胸片使用较普遍，医院多使用CT检查。与X线胸片相比，CT具有可以发现微小病灶、三维重建显示病灶“立体”结构等优势。另外，CT引导下的病灶穿刺也已成为重要的诊断方法。相信今后CT在TB诊断中的作用会越来越大。由于肺部含气量较多，MRI在肺部TB使用并不多，而在肺外结核(如骨关节结核、神经系统结核)有使用指征。
2.2.5血清学诊断血清学诊断具有方便、检测技术及结果报告规范等优势，是众多传染病诊断的主要方法，如艾滋病、流感等。长期以来，科学家致力于结核菌抗原以及抗体的研究，并开发了较多商业化的结核菌抗原、抗体产品。我国一些医疗机构也在使用抗原或抗体方法。然而，目前血清学检测方法的特异度和敏感度变化较大，经常出现结果不一致现象，假阳性以及假阴性结果较多。因此，WHO建议不将商业化血清学检查用于肺结核或肺外结核的诊断[8]。尽管如此，血清学检查仍是TB未来诊断的重点方向。当务之急是继续寻找对MTB特异性更高的抗原及抗体。
3我国TB治疗现状
3.1治疗药物
WHO于年发布的抗结核药物分组见表1[9]。在其中的30种药物中，我国现有26种。其中贝达喹啉和德拉马尼(Delamanid)均为国外新的抗结核药物，已完成Ⅱ期临床，但在我国尚未完成新药注册；特立齐酮、乙硫异烟胺在我国没有生产；氨硫脲用于TB治疗，现在已基本不再使用。
3.2治疗方案
3.2.1初复治肺结核治疗方案我国TB控制规划(NTP)推荐用于初复治TB的治疗方案为标准化方案[10]。其中初治肺结核治疗方案为2HREZ/4HR或2H3R3E3Z3/4H3R3(注：字母前的数字为用药月数，字母为抗结核药物英文缩写，字母后数字为每周用药次数)；复治肺结核治疗方案为2HREZS/6HRE或2H3R3E3Z3S3/4H3R3E3。
由于我国复治TB耐多药率高达25%，因此所有复治患者均使用标准方案并不一定合理。有条件机构最好对复治肺结核患者进行药物敏感试验，根据药敏结果选用合适方案[11]。
3.2.2MRD-TB治疗方案MRD-TB的治疗方案包括标准化方案、个体化方案以及经验性方案。医院更多使用根据药敏试验确定的个体化方案。WHO确定的MRD-TB治疗方案制定原则包括：
(1)早期发现和及时治疗对于获得成功治疗非常关键。(2)强化期方案至少包含4种“可能有效”的二线药物(包括1种注射剂)及吡嗪酰胺(PZA)。(3)可能不清楚某一药物是否有效，这种药物可以放入方案中，但不能作为核心药物。(4)1个多重耐药方案至少包括PZA、氟喹诺酮类药物、注射剂、Pto、Cs(若Cs不能用，用PAS)。(5)当得不到有效药物或药物可疑时，可用5种以上药物，如广泛耐药结核病(XDRTB)。(6)强化期至少8个月。(7)总疗程至少20个月[9]。
3.3疗效
近年来，我国初治肺结核患者治愈率均在92%以上，复治肺结核也接近90%。而MRD-TB治愈率较低，全球不足50%，我国与之相似。
4展望
距年罗伯特·科赫发现MTB是TB的病原菌已经过去多年了。多年来，TB的基础研究、诊断治疗都取得了巨大进步，使TB这个过去的“不治之症”治愈率高达90%。然而，时至今日，TB仍是全球严重威胁人类健康的传染病。因此，在TB的诊断治疗方面必须应用新的技术或方法。
在TB诊断方面，近年来，分子生物学技术的应用导致多项新的诊断技术不断成熟和广泛使用，使得TB的诊断方法更敏感、更快速。分子生物学代表了未来TB诊断技术的一个主要方向。不过，全球控制TB疫情的要求仅仅使用分子生物学技术还远远不够，人们需要更灵敏、更方便、更简单、更廉价的TB诊断技术，这就是及时诊断技术(POC)。实际上，国外已经出现了类似的POC并显示了不错的效果。如通过检测患者呼气中成份诊断TB，通过对痰中结核抗原检测诊断TB等。这些POC技术让我们对未来TB诊断技术充满期待。
在治疗方面，无疑新药的研发和使用可以提高TB治愈水平，有利于控制TB疫情。然而，新药的研发需要大量资源以及时间做基础。几个新药(如贝达喹啉和德拉马尼)尽管在国外已经完成注册，但在我国使用至少还需等待数年时间。面对严重的疫情，即使几个新药上市也不能从根本上改变目前的治疗水平。因此，在研发新药同时，对老药进一步利用也不失为一种选择。如增大异烟肼或利福平的剂量，已经发现具有效果。WHO也明确将大剂量异烟肼作为第五组药品，剂量为16~20mg/(kg·d)，是常规剂量的2~3倍[10]。另外，一些抗生素应用于TB也显示部分效果，如利奈唑胺、克拉霉素等[11-12]。另一方面，开展国内外临床试验合作，提高了我国TB临床试验水平，也有利于我国TB治疗水平。
为此，年中国疾控中心TB防治临床中心与美国国立卫生研究院(NIH)合作，在国内率先成立了有12家TB医院参加的“全国TB临床试验合作中心”。合作中心将开展人员培训、标准操作规程(SOP)制定与实施、参与国内外临床试验等工作。相信随着大家共同的努力，我国TB临床试验水平一定会在不远的将来处于世界先进水平。
参考文献略。-END-
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