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又是让人“傻傻分不清楚”的病例来了
病例简介
60+岁女性，无明显诱因出现双侧下肢丘疹性紫癜皮疹[1]。除皮疹外，无其他血管炎表现。既往有血清阳性类风湿关节炎病史，每周使用20mg甲氨蝶呤一次和每天mg羟氯喹用于治疗。皮肤活检显示白细胞性血管炎伴孤立的C3沉积，免疫荧光中无IgG或IgM。
图1A：患者的丘疹性紫癜皮疹
B：皮肤活检结果
炎症标志物升高：红细胞沉降率为33mm/h（正常值＜20mm/h），C反应蛋白（CRP）为45mg/L（正常值＜5mg/L），高滴度类风湿因子（RF）为IU/ml（正常值＜20IU/ml），低C4，＜0.07g/L（正常值为0.13-0.41g/L）。
此外，抗核抗体、抗蛋白酶3和抗髓过氧化物酶抗体、HIV和肝炎筛查均为阴性。
医生给予了类风湿性血管炎（皮肤表现单独出现的情况）的治疗。2个月后皮疹消退，患者使用的泼尼松龙开始减量。
皮疹消退了，
突然的发热和肺部病变又是为何？
皮疹消退了，激素也减少了，就在患者认为已经“药到病除”的时候，新的症状又出现了。当泼尼松龙减少到10mg每天时，她开始出现了发热和嗜睡的症状，持续了整整一周，最高达到了39℃。但仔细回顾起病来的种种，并没有明显的感染源出现啊。
医生遂给患者做了个痰培养，发现了一种肺炎克雷伯菌，但其他如结核和感染血清的干扰素γ释放试验均为阴性。患者又开始接受多种广谱抗生素治疗，然而病情并没有好转。甚至其临床症状更加恶化了：持续性的发热、炎症标志物升高、CRP高达mg/L。但在服用抗生素1周后，胸部、腹部和骨盆的CT扫描正常。
可这并没有“揪出”患者发热的“真凶”。再过1周后进行的第二次CT扫描显示新的左下叶空泡病变（图2）。
图2：患者CT结果
轴位图显示左下叶新的胸膜下混浊，中央透亮，与周围外皮增厚的3.6cm3.1cm空化相一致。
又1周后，进行的第三次间隔CT扫描显示双侧上部区域有新的毛玻璃浸润（图3和图4）。
图3：胸部CT视图（A，轴向；B，冠状）显示厚壁空洞病灶
尺寸减小，尺寸为2.8cm1.6cm，两侧有小胸腔积液。
图4：胸部CT视图（A，轴向；B，冠状）显示新的双侧前上叶毛玻璃浸润。
此时，她右上肢出现新的紫癜性皮疹，再次抽血检查显示RF滴度上升至IU/ml，并出现明显的低补体血症，C4＜0.07g/L，C3＜0.43g/L（正常，0.74–1.57g/L），提示冷球蛋白性血管炎。血清冷球蛋白检测为IgMκ和多克隆IgGκ副蛋白，符合Ⅱ型冷球蛋白血症。
患者开始口服泼尼松龙1mg/kg，在10天内，她的临床状况显著改善，RF滴度和CRP分别降至IU/ml和28mg/L。
胸部重复CT显示空洞病变和毛玻璃样阴影完全消失（图5）。最终诊断为肺部受累的冷球蛋白血症性血管炎。她在明确诊断的当周和第2周接受静脉注射利妥昔单抗1g，临床反应良好，同时接受甲氨蝶呤25mg/周，随访4个月时无肺部症状复发。
图5：胸部CT视图显示，先前看到的左下叶空化（A，轴向；B，冠状）和毛玻璃渗入上部区域（C，轴向；D，冠状）的分辨率。
可能和部分读者想的不一样的是，患者并没有进行肺活检，原因是认为患者有进行肺活检的高危因素：
肺实质浸润最可能表现为组织性肺炎；
组织性肺炎可表现为毛玻璃浸润或实变；
局灶性组织性肺炎可表现为结节、肿块甚至空泡。迁移性多灶性外周硬化的重要差异包括组织性肺炎、嗜酸性肺炎、肺出血和肺血管炎。
冷球蛋白血症的知识你了解多少？
冷球蛋白血症是一种临床疾病，其特征是血清中存在冷球蛋白。冷球蛋白是在低于正常体温（＜37C）的温度下体外沉淀并在复温时重新溶解的免疫球蛋白。这一观察结果于年在一名多发性骨髓瘤患者中首次报道。术语“冷球蛋白”是在年创造的，当时，冷球蛋白被发现是出现在各种疾病中的球蛋白[2]。
冷球蛋白血症主要有三类：Ⅰ型和混合型冷球蛋白血症（Ⅱ型和Ⅲ型）。冷球蛋白血症可以是无症状的，或通过引起血管阻塞、高粘滞性综合征或冷球蛋白血管炎而产生疾病。
表1：临床上可提示评估冷球蛋白血症的发现
而冷球蛋白血症性血管炎是一种小型到中型的血管性血管病，通常由淋巴增生性疾病、副蛋白血症、病毒感染（尤其是丙型肝炎、HIV和乙型肝炎）和自身免疫性疾病引起：包括干燥综合征、系统性红斑狼疮和RA。临床表现可以是多种多样的，典型表现为紫癜、关节痛和虚弱、梅尔茨三联征。该病例表现为不明原因的发热、肺浸润和空洞。
总结：
冷球蛋白血症性血管炎是一个具有挑战性的诊断，因为它需要高度的怀疑指数。某些感染可触发暂时性冷球蛋白血症，大多数无症状，例如，乙型肝炎、HIV、巨细胞病毒、贝氏柯克斯体、细小病毒B19、结核病和布鲁氏菌病。
因此，在空洞性肺浸润的患者中，真正的难题是确定病变是否归因于冷球蛋白血症血管炎或空洞性肺感染，从而导致暂时无症状冷球蛋白血症。高怀疑指数是做出此类诊断的关键，因为延迟诊断可能会导致发病率和死亡率升高。
在该病例中，尽管使用广谱抗生素，但患者的临床恶化表现以及阴性培养环境下肺浸润的演变可见患者的感染并非是单纯的肺部感染，也有助于医生进行进一步的诊断。
参考文献：
[1]AdrianMarkMasnammany,PeterKeeKeeWongetal.Mixedcryoglobulinaemicvasculitiswithpulmonaryinfiltratesandcavitation.BMJCaseRep;15:e.doi:10./bcr--.
[2]MuchtarE,MagenH,GertzMA.HowItreatcryoglobulinemia.Blood.Jan19;(3):-.doi:10./blood--09-773.EpubOct31.PMID:.
本文来源：医学界风湿免疫频道
本文作者：NaCl
本文审核：陈新鹏副主任医师
责任编辑：橘子
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